Nutkavá touha jíst, jíst a zase jíst po konzumaci konopí, i když s tím žaludek nesouhlasí, je prokletím i spásou zároveň. Vše závisí na účelu užívání této rostliny. A nově objevený mechanismus působení kanabinoidů na mozek se ukázal jako paradoxní: nezdolná chuť k jídlu je způsobena stimulací hypotalamických neuronů, které obvykle tvoří pocit sytosti. I zde se na tom podíleli "bakteriální vetřelci" - mitochondrie.
Tento účinek konopí, lidově označovaný jako "munchies", je dobře známý a v medicíně se dokonce používá ke zvýšení chuti k jídlu u pacientů trpících ztrátou hmotnosti v důsledku bolestivé anorexie nebo zvláště toxické léčby rakoviny. Tento účinek způsobují psychoaktivní látky obsažené v konopí, kanabinoidy. Nejúčinnější a nejstudovanější z nich je terpenoid delta-9-tetrahydrokanabinol neboli THC. Právě tento kanabinoid - synteticky pod obecným názvem dronabinol - je schválen pro lékařské použití ve Spojených státech, Kanadě a některých evropských zemích. Vzhledem k tomu, že jeho výhody oproti jiným antiemetikům a lékům proti bolesti jsou sporné, je dronabinol předepisován pouze v případech nesnášenlivosti standardní léčby.
V roce 2015 vědci z Yaleovy univerzity (USA) pod vedením Tamase Horvatha odhalili paradoxnost těchto mechanismů: chuť k jídlu se probouzí aktivací mozkových okruhů, jejichž normální funkcí je vyvolat pocit sytosti, ale vůbec ne nekontrolovatelný hlad. Ukázalo se však, že paradox je pouze vnější: studie provedená na speciální linii geneticky modifikovaných myší vrhla světlo na "hackování" systému pocitu sytosti. Byl vysvětlen složitým způsobem fungování zvláštní skupiny hypotalamických neuronů produkujících proopiomelanokortin, prekurzor řady hormonů, včetně adrenokortikotropního hormonu, melanocyty stimulujících hormonů a endogenního opioidu β-endorfinu.
V roce 2015 vědci z Yaleovy univerzity (USA) pod vedením Tamase Horvatha odhalili paradoxnost těchto mechanismů: chuť k jídlu se probouzí aktivací mozkových okruhů, jejichž normální funkcí je vyvolat pocit sytosti, ale vůbec ne nekontrolovatelný hlad. Ukázalo se však, že paradox je pouze vnější: studie provedená na speciální linii geneticky modifikovaných myší vrhla světlo na "hackování" systému pocitu sytosti. Byl vysvětlen složitým způsobem fungování zvláštní skupiny hypotalamických neuronů produkujících proopiomelanokortin, prekurzor řady hormonů, včetně adrenokortikotropního hormonu, melanocyty stimulujících hormonů a endogenního opioidu β-endorfinu.
Centrální článek v regulaci chuti k jídlu
Centrální regulace chuti k jídlu je prováděna hypotalamickými, převážně arcuate nucleus, signálními drahami. Hypotalamus díky lokální absenci hematoencefalické bariéry integruje hormonální signály z trávicího systému, tukové tkáně a mozkového systému odměny a v souladu s nimi generuje "příkazy", které oslabují nebo posilují metabolismus, střevní motilitu a chuť k jídlu. Buňky arcuate nucleus přenášejí signály k neuronům II. řádu v jiných částech hypotalamu, zejména v paraventrikulárním jádru, kde se produkují hormony regulující činnost sympatického nervového systému a funkci štítné žlázy a nadledvinek.
V rámci obloukovitého jádra hypotalamu se nacházejí dvě populace neuronů, které působí různými směry a udržují tak energetickou rovnováhu organismu (obrázek ukazuje molekulární mechanismus udržování této rovnováhy a regulace chuti k jídlu).
Obrázek ukazuje molekulární mechanismus udržování této rovnováhy a regulace chuti k jídlu. V obloukovitém jádru hypotalamu se nacházejí dvě populace neuronů, které působí různými směry a udržují tak energetickou rovnováhu organismu .
Centrální regulace chuti k jídlu je prováděna hypotalamickými, převážně arcuate nucleus, signálními drahami. Hypotalamus díky lokální absenci hematoencefalické bariéry integruje hormonální signály z trávicího systému, tukové tkáně a mozkového systému odměny a v souladu s nimi generuje "příkazy", které oslabují nebo posilují metabolismus, střevní motilitu a chuť k jídlu. Buňky arcuate nucleus přenášejí signály k neuronům II. řádu v jiných částech hypotalamu, zejména v paraventrikulárním jádru, kde se produkují hormony regulující činnost sympatického nervového systému a funkci štítné žlázy a nadledvinek.
V rámci obloukovitého jádra hypotalamu se nacházejí dvě populace neuronů, které působí různými směry a udržují tak energetickou rovnováhu organismu (obrázek ukazuje molekulární mechanismus udržování této rovnováhy a regulace chuti k jídlu).
Obrázek ukazuje molekulární mechanismus udržování této rovnováhy a regulace chuti k jídlu. V obloukovitém jádru hypotalamu se nacházejí dvě populace neuronů, které působí různými směry a udržují tak energetickou rovnováhu organismu .
- Neurony, které produkují orexigenní peptidy stimulující chuť k jídlu a snižující rychlost metabolismu a energetický výdej, jsou aguti-like protein a neuropeptid Y (převládající peptid CNS).
- neurony, které produkují anorexigenní neuropeptidy potlačující chuť k jídlu, jsou proopiomelanokortin a transkript regulovaný kokainem a amfetaminem. O transkriptu regulovaném kokainem a amfetaminem je zatím známo jen málo. Zdá se, že se jedná o endogenní psychostimulant, který má podobný účinek jako amfetamin a kokain a je potenciálním cílem pro léčbu závislostí. Mutace genu CARTPT byly spojeny se sklonem k alkoholismu. Předpokládá se, že CARTPT hraje klíčovou roli v modulaci aktivity mezolimbické dopaminové dráhy mozkového systému odměny. Bylo prokázáno, že tento peptid snižuje chuť k jídlu a míru akumulace tuku a snížení jeho aktivity v hypotalamu zvířat (například při depresi) vede k obžerství a obezitě.
Periferní článek v regulaci chuti k jídlu
Předpokládá se, že hlavními periferními modulátory jídelního chování jsou hormony inzulin, leptin a ghrelin, které mají různě zaměřený vliv na aktivitu hypotalamických neuronů.
Leptin - je vylučován buňkami tukové tkáně při příjmu potravy, úměrně množství tuku v těle, a snižuje chuť k jídlu.
Inzulin - je vylučován β-buňkami Langerhansových ostrůvků pankreatu po jídle. Periferní působení inzulinu je anabolické a antikatabolické: zvyšuje syntézu tuků a bílkovin, zvyšuje vstup glukózy do buněk (snižuje její hladinu v krvi), stimuluje tvorbu glykogenu z glukózy a inhibuje odbourávání glykogenu a tuků. Centrální účinek inzulinu je naopak katabolický - snižuje chuť k jídlu a posouvá energetickou bilanci na stranu "výdeje".
Jak leptin, tak inzulin interagují s oběma neuronálními populacemi: inhibují ourexigenní buňky NP-y/APB a aktivují podmíněně anorexigenní buňky POMC/CART (viz obrázek s molekulárním schématem). Leptin navíc snižuje výstup inhibičního mediátoru GABA z axonů v kontaktu s neurony POMC. To vše obvykle vede k anorexigennímu účinku - potlačení chuti k jídlu.
Buňky GI syntetizují řadu anorexigenních hormonů a pouze jeden peptid stimulující chuť k jídlu, ghrelin (hormon hladu). Ten je produkován stěnami žaludku a tenkého střeva při hladovění a v mozku interaguje s receptory růstového hormonu (GHSR1a) a stimuluje jeho sekreci, pro kterou byl pojmenován: ghrelin vyvolávající uvolňování růstového hormonu (growth hormone release-inducing). V arcuate nucleus hypotalamu ghrelin excituje neurony NP-y/APB, čímž člověka tlačí k jídlu, a také zprostředkovává požitek z alkoholu a chutného jídla.
Aplikace kanabinoidů v tomto schématu boduje
Jak jsme zjistili, důsledkem stimulace neuronů POMC je snížení chuti k jídlu a stimulace neuronů APB je zvýšení chuti k jídlu. Bylo by tedy logické vysvětlit fenomén "chutě" po užití marihuany inhibicí první buněčné populace a/nebo aktivací druhé. Nedávná studie provedená skupinou Tamase Horvatha však zjistila, že ve skutečnosti konopí působí přesně opačně: hlad u dobře živených lidí vyvolává aktivace POMC neuronů, zatímco APB buňky jsou "tiché".
Na základě shromážděných důkazů navrhli autoři práce schéma excitace POMC neuronů kanabinoidy, zahrnující dvě cesty.
Předpokládá se, že hlavními periferními modulátory jídelního chování jsou hormony inzulin, leptin a ghrelin, které mají různě zaměřený vliv na aktivitu hypotalamických neuronů.
Leptin - je vylučován buňkami tukové tkáně při příjmu potravy, úměrně množství tuku v těle, a snižuje chuť k jídlu.
Inzulin - je vylučován β-buňkami Langerhansových ostrůvků pankreatu po jídle. Periferní působení inzulinu je anabolické a antikatabolické: zvyšuje syntézu tuků a bílkovin, zvyšuje vstup glukózy do buněk (snižuje její hladinu v krvi), stimuluje tvorbu glykogenu z glukózy a inhibuje odbourávání glykogenu a tuků. Centrální účinek inzulinu je naopak katabolický - snižuje chuť k jídlu a posouvá energetickou bilanci na stranu "výdeje".
Jak leptin, tak inzulin interagují s oběma neuronálními populacemi: inhibují ourexigenní buňky NP-y/APB a aktivují podmíněně anorexigenní buňky POMC/CART (viz obrázek s molekulárním schématem). Leptin navíc snižuje výstup inhibičního mediátoru GABA z axonů v kontaktu s neurony POMC. To vše obvykle vede k anorexigennímu účinku - potlačení chuti k jídlu.
Buňky GI syntetizují řadu anorexigenních hormonů a pouze jeden peptid stimulující chuť k jídlu, ghrelin (hormon hladu). Ten je produkován stěnami žaludku a tenkého střeva při hladovění a v mozku interaguje s receptory růstového hormonu (GHSR1a) a stimuluje jeho sekreci, pro kterou byl pojmenován: ghrelin vyvolávající uvolňování růstového hormonu (growth hormone release-inducing). V arcuate nucleus hypotalamu ghrelin excituje neurony NP-y/APB, čímž člověka tlačí k jídlu, a také zprostředkovává požitek z alkoholu a chutného jídla.
Aplikace kanabinoidů v tomto schématu boduje
Jak jsme zjistili, důsledkem stimulace neuronů POMC je snížení chuti k jídlu a stimulace neuronů APB je zvýšení chuti k jídlu. Bylo by tedy logické vysvětlit fenomén "chutě" po užití marihuany inhibicí první buněčné populace a/nebo aktivací druhé. Nedávná studie provedená skupinou Tamase Horvatha však zjistila, že ve skutečnosti konopí působí přesně opačně: hlad u dobře živených lidí vyvolává aktivace POMC neuronů, zatímco APB buňky jsou "tiché".
Na základě shromážděných důkazů navrhli autoři práce schéma excitace POMC neuronů kanabinoidy, zahrnující dvě cesty.
- Presynaptická dráha: Při interakci kanabinoidů s CB1R-receptory axonů, které tvoří synapse s POMC neurony, je blokováno uvolňování inhibičního neurotransmiteru GABA z presynaptických neuronů (např. APB buněk). Vdůsledku toho může dojít k excitaci POMC neuronů.
- Mitochondriální dráha (nová a základní): Při interakci kanabinoidů s CB1R-receptory mitochondriálních POMC neuronů dochází ke stimulaci mitochondriálního dýchání, produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) a zvýšení exprese mitochondriálního uncoupling proteinu 2 (RB2, UCP2). Právě tento protein se podílí na regulaci produkce AFC a stravovacího chování.
Proč ale v tomto případě buňky vylučují β-endorfin? Faktem je, že opačně působící α-MSH a β-endorfin jsou kódovány stejným genem Pomc, protože vznikají posttranslačními přeměnami ze stejného peptidu POMC. Hladiny genové exprese obou konvertas, které tuto tvorbu provádějí, se při vazbě kanabinoidů na receptory CB1R neliší.
α-MSH a β-endorfin jsou zřejmě i v tomto případě produkovány ve stejném množství, ale jsou vylučovány selektivně POMC neurony. Tamas Horvath a jeho kolegové ukázali, že přibližně 35 % pupenů neuronů POMC, které tvoří synapse s neurony paraventrikulárního jádra, obsahuje sekreční vezikuly s α-MSH nebo β-endorfinem. To znamená, že tyto peptidy jsou produkovány synchronně a ve stejném množství, ale jsou ukládány odděleně, a co je nejdůležitější, jsou vylučovány POMC neurony pod kontrolou různých signálů. RB2 pod vlivem kanabinoidů "přepíná šipku" z dráhy sekrece α-MSH snižující chuť k jídlu na dráhu sekrece β-endorfinu, což způsobuje neodolatelnou chuť k jídlu (a možná i obezitu).
Zatím není známo, zda je popsaný účinek PB2 jedinečný pro populaci neuronů POMC, protože již dříve bylo prokázáno, že tento protein produkuje i mnoho dalších buněk nervového systému. Není také známo, zda neurony v jiných oblastech mozku reagují na kanabinoidy přesně stejným způsobem. Tým z Yale se zaměřil konkrétně na CB1R zprostředkované nekontrolované pojídání nasycených zvířat, což je přesně to, co milovníci kanabinoidů dělají. Je možné, že hypotalamické neurony POMC se podílejí i na vzniku dalších příznaků spojených s užíváním marihuany.
Závěr
Neurony, které normálně vyvolávají pocit sytosti, se tak pod vlivem THC paradoxně stávají hnací silou konzumace jídla. Marihuana aktivuje čichový bulbus v mozku (oddělení zodpovědné za rozpoznávání pachů), což vede k lepšímu a silnějšímu cítění jídla. THC také působí na receptory v oblasti mozku zvané přilehlé jádro, což zvyšuje uvolňování neurotransmiteru dopaminu. Uvolňování dopaminu zvyšuje pocit potěšení z vysokého jídla. Mozek přirozeně uvolňuje dopamin, když jíme příjemné jídlo, ale pokud je přítomno THC, vaše tělo získá další uvolnění dopaminu z toho, co jíte.
THC také interaguje s receptory CB1 v hypotalamu a uvolňuje hormon zvaný ghrelin, hormon stimulující chuť k jídlu, který urychluje trávení. Nejenže THC stimuluje tento hormon, ghrelin je také zodpovědný za vytváření pocitu hladu, který hraje roli v metabolismu sacharidů, což je podle hypotézy vědců důvod, proč THC vyvolává pocit hladu a chuť na látky bohaté na sacharidy.
α-MSH a β-endorfin jsou zřejmě i v tomto případě produkovány ve stejném množství, ale jsou vylučovány selektivně POMC neurony. Tamas Horvath a jeho kolegové ukázali, že přibližně 35 % pupenů neuronů POMC, které tvoří synapse s neurony paraventrikulárního jádra, obsahuje sekreční vezikuly s α-MSH nebo β-endorfinem. To znamená, že tyto peptidy jsou produkovány synchronně a ve stejném množství, ale jsou ukládány odděleně, a co je nejdůležitější, jsou vylučovány POMC neurony pod kontrolou různých signálů. RB2 pod vlivem kanabinoidů "přepíná šipku" z dráhy sekrece α-MSH snižující chuť k jídlu na dráhu sekrece β-endorfinu, což způsobuje neodolatelnou chuť k jídlu (a možná i obezitu).
Zatím není známo, zda je popsaný účinek PB2 jedinečný pro populaci neuronů POMC, protože již dříve bylo prokázáno, že tento protein produkuje i mnoho dalších buněk nervového systému. Není také známo, zda neurony v jiných oblastech mozku reagují na kanabinoidy přesně stejným způsobem. Tým z Yale se zaměřil konkrétně na CB1R zprostředkované nekontrolované pojídání nasycených zvířat, což je přesně to, co milovníci kanabinoidů dělají. Je možné, že hypotalamické neurony POMC se podílejí i na vzniku dalších příznaků spojených s užíváním marihuany.
Závěr
Neurony, které normálně vyvolávají pocit sytosti, se tak pod vlivem THC paradoxně stávají hnací silou konzumace jídla. Marihuana aktivuje čichový bulbus v mozku (oddělení zodpovědné za rozpoznávání pachů), což vede k lepšímu a silnějšímu cítění jídla. THC také působí na receptory v oblasti mozku zvané přilehlé jádro, což zvyšuje uvolňování neurotransmiteru dopaminu. Uvolňování dopaminu zvyšuje pocit potěšení z vysokého jídla. Mozek přirozeně uvolňuje dopamin, když jíme příjemné jídlo, ale pokud je přítomno THC, vaše tělo získá další uvolnění dopaminu z toho, co jíte.
THC také interaguje s receptory CB1 v hypotalamu a uvolňuje hormon zvaný ghrelin, hormon stimulující chuť k jídlu, který urychluje trávení. Nejenže THC stimuluje tento hormon, ghrelin je také zodpovědný za vytváření pocitu hladu, který hraje roli v metabolismu sacharidů, což je podle hypotézy vědců důvod, proč THC vyvolává pocit hladu a chuť na látky bohaté na sacharidy.