Původní syntéza od zealota, překlad do češtiny od antoncha :3 ik there r other ketamine syntheses on here but I skimmed thru few n this looks different (the only ket precursor synth I saw was 4 a different route). sry if this is a repost, hope this can b of use 2 some chemists!!
Předmluva
Dámy a pánové!
Dovolte mi, abych vám hrdě představil další příběh ze Zealotovy sbírky snů.
Syntéza má sice 11 kroků, ale její délku vysvětluje fakt, že všechny prekurzory a dokonce i některá činidla jsou vyrobeny od nuly, za použití uživatelsky přívětivých technik a zařízení (ve skutečnosti je potřeba vakua zmíněna pouze jednou, a to ještě pro odstranění rozpouštědla); stejně jako pouze snadno dostupné reaktanty.
Přesto je syntéza zjevně určena pouze pro zkušené; za prvé zahrnuje výrobu Grignardu. Existuje potenciální možnost použít místo toho zinkoorganické sloučeniny [pozn. fidelis: idk, jestli myslí organozinkové sloučeniny, to mi vyšlo, když jsem hledal zinkoorganické] (podrobně rozebrané níže), což je mnohem levnější a technicky jednodušší.
Také je tam přidána alternativní příprava o-chlorbenzonitrilu od zealota.
S tím, co bylo řečeno, přejděme k věci.
- Antoncho
1. Kyselina o-chlorbenzoová
ᗢ Kyselina antranilová 13,7 g
ᗢ HCl (konc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
Ve skleněné kádince se rozmíchá 13,7 g kyseliny anthranilové ve 40 ml vody, 28 ml HCl a 20 g ledu. Za stálého míchání a chlazení se přidá 8g NaNO2 ve 40mls vody. Takto získaný čirý roztok diazoniové soli se za stálého míchání velmi pomalu přidává do roztoku 10 g CuCl v 25 g HCl. Je pozorován prudký vývin dusíku.
Po skončení rxn se ppt přefiltruje, promyje studenou vodou a znovu vysráží z aq. Na2CO3. Produkt představuje jemné krystaly a taje při 140-141 °C.
Kyselinu o-bromobenzoovou lze získat analogickým způsobem, přičemž CuCl se nahradí CuBr.
2. o-Chlorbenzonitril
Příprava A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Nejlepších výsledků se dosáhne, když se místo volné kyseliny použije zinková sůl. Tento rxn je nevhodný pro amino-, nitro- a kysličníkové kyseliny, ale lze jej použít pro bromo- a chlorbenzoové kyseliny.
K horkému roztoku 50 g NaOH ve 400 ml vody se přidá 195 g kyseliny o-chlorbenzoové. Opatrně se neutralizuje NH3 nebo NaHCO3 a za tepla se přidá 105 g (~5% přebytek) ZnSO4 ve 400 ml vody. Vysrážená sůl se suší delší dobu při 200 °C a promíchá se s 205 g Pb(SCN)2. Směs se coffeegrounduje a delší dobu suší při 120-140 °C, poté se zahřívá na otevřeném plameni - směs se taví a uvolňují se plyny.
Destilovaný nitril se upraví NH4OH, vydestiluje parou a vysolí. Výtěžek 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn obvykle probíhá během 30-60 min, ale vzhledem k délce sušení je metoda poměrně časově náročná.
Příprava B.
Tento nevyžaduje delší sušení. Kyselina sulfanová je levná a lze ji získat, aniž by vyvolala podezření.
o-brombenzonitril
50 g o-brombenzamidu a 35 g (25 g=teorie) kyseliny sulfaminové (sulfonové) se důkladně smíchá a zahřeje ve Wurtzově baňce. Při 250-255 °C se zahájí destilace, která skončí při 285-295 °C (trvá přibližně 1,5-2 hodiny). Získaný produkt se redestiluje, výtěžek 36 g (80 % teorie).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
Jak jsem nedávno zjistil, lze to ještě zjednodušit, a to vytvořením benzamidů in situ z příslušné kyseliny a močoviny... ale protože je to velmi dobrá cesta k subst'd benzaldehydům z benzoových kyselin, zveřejním ji později samostatně. [fidelis poznámka: možná se pokusím to vyhrabat, snad to najdu. pokud to udělá někdo jiný, budu mu navždy vděčný]
3. Cyklopentanon
100 g kyseliny adipové a 10 g Ba(OH)₂ se důvěrně smísí a vloží do baňky s teploměrem. Rxn se zahřeje na 280 °C, směs se zpočátku taví a poté probíhá destilace, která trvá asi 1-2 hod. Horký destilát se nasytí NaCl, horní vrstva se dekantuje a destiluje, přičemž se sbírá frakce vroucí při 128-130 °C. Vysuší se pomocí MgSO₄.
Výtěžek: 51 g (89 % teorie).
Poznámky:
Ca(OH)2 lze nahradit Ba(OH)₂ bez větší ztráty výtěžku.
ᗢ Pokud se použije předem připravený Ca nebo Ba adipinát, není nutná žádná kontrola teploty.
4. Isopropoxid hlinitý
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140 °C při 7 mmHg; mp 118 °C.
Do 250ml RBF vybavené účinným zpětným chladičem se přidá 6 g Al fólie, 70 ml (teoreticky 51 ml) abs. IPA (byla použita komerční IPA reagenční kvality bez jakéhokoli sušení) a 0,1 g HgSO₄. Směs se zahřeje.
Na začátku varu se přidá 0,5mls CCl₄ (POZOR! Extrémně toxické! ) a zahřívání pokračuje, dokud se nezačne vyvíjet H₂, kdy se zastaví, někdy je třeba i chlazení. Po odeznění rxn se pokračuje v zahřívání až do téměř úplného rozpuštění Al (5-7 hodin). Získaný roztok se ihned použije tak, jak je v následující přípravě.
5. Cyklopentanol
Do 250ml RBF vybavené 15cm Vigreuxovou kolonou a destilačním kondenzátorem se přidá 53 ml (50 g) cyklopentanonu v 50 ml IPA a roztok z předchozí přípravy, který obsahuje asi 40 g isopropoxidu Al. Rxn se mírně zahřeje, čímž se vydestiluje aceton s trochou vody. Destilace se ukončí, když teplota par stoupne na ~85 °C.
Ppt uvnitř baňky se opatrně rozkládá 50% H₂SO₄, dokud není kyselý a nasycený NaCl. Horní vrstva se dekantuje a destiluje, přičemž se shromažďuje frakce vroucí při 137-140 °C. Sušení pomocí MgSO₄.
6. Cyklopentylbromid
V baňce se smíchá 47 ml (45 g) cyklopentanolu a 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. Přidá se 10 g Na₂SO₄. Rxn se ponechá 24 hodin za intenzivního míchání. Poté se zředí 200 ml vody a spodní organická fáze se oddělí a dvakrát promyje vodou. Destiluje se a sbírá se frakce o teplotě mezi 137-138 °C. Suší se pomocí MgSO₄.
Výtěžek = 58 g (74 %)
7. Cyklopentylbromid hořečnatý
Do 250ml tříhrdlé baňky vybavené zpětným chladičem, adiční nálevkou a přívodem inertního plynu se vloží 50ml THF (uchovávaného nad KOH, před rxn 150ml refluxovaného nad 30g CaO po dobu 6 hodin a vydestilovaného). Přidá se 9 g jemných Mg točenin a poté několik krystalků jódu. Aparatura se propláchne argonem a nechá se do ní proudit mírný proud plynu. Začne se magnetické míchání. Směs se okamžitě zakalí od MgI. Z adiční nálevky se odkape 55 g (40 ml) cyklopentylbromidu ve 100 ml THF tak, aby roztok plynule vřel. Rxn obvykle skončí za hodinu, je doprovázen vysrážením bílé rosolovité hmoty a na dně možná zůstane trochu nezreagovaného Mg jako tmavošedý prášek.
Použití THF místo etheru je výhodnější, protože rxn v něm probíhá lépe a rychleji (THF je specifičtější rozpouštědlo pro Grignarda), výtěžek je také lepší. Kromě toho lze THF sušit pomocí CaO, zatímco u éteru se obvykle používá kovový sodík.
Poznámky k možnému použití Zn-organických látek:
".. Nitrily nejsou jako elektrofily špatné, takže je možné, že i přes menší reaktivitu ZnR2 sloučenin by zde fungovaly stejně dobře - zejména pokud se podmínky rxn zpřísní (mírný reflux místo RT?).
Co lze říci s jistotou - je, že rxn se ZnR₂ půjde dobře, pokud se místo benzonitrilu použije o-chlorbenzoylchlorid. Haloanhydridy jsou obecně nejlepšími druhy pro spojování s metaloorganickými látkami.
Bis-dicyklopentylzinek se pohodlně vyrábí z příslušného bromidu, není zde třeba vyrábět jodid. A o-chlorbenzoylchlorid lze snadno připravit z kyseliny o-chlorbenzoové (získané v kroku 1) a PCl₅ nebo nějakého podobného."
8. O-chlorfenylcyklopentylketon
K takto získanému Grignardovu roztoku se přidá 48 g o-chlorbenzonitrilu a směs se míchá 3 dny při RT. Poté se nalije do směsi ledu/NH₄Cl s přídavkem několika konc. aq. NH₃ a nechá se při teplotě okolí, dokud všechen led neroztaje. Keton částečně plave, částečně klesá ke dnu. Extrahuje se benzenem.
Výtěžky kolísají, ale málokdy klesnou pod 55 %.
9. Alfa-bromo-(o-chlorfenyl)-cyklopentylketon
40 g ketonu se rozpustí v 70 ml CCl₄ a za chladnutí ve sněhu se přidá do soln 48 g dibromidu dioxanu v 50 ml dioxanu a míchá se 30 min při RT. Poté se přidá 30 ml vody a roztok se promyje vodným roztokem Na₂CO₃ do neutrální polohy. To může vést k určité precipitaci bromoketonu, který zůstává v CCl₄. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 47 g (85 %) bromoketonu.
10. (1-hydroxy-cyklopentyl)-(o-chlorfenyl)-N-methylketimin
45 g výše uvedeného bromoketonu se rozpustí v 50 ml benzenu, přidá se k němu 50 ml triethylaminu (k neutralizaci HBr je zapotřebí 17 g/23 ml, ale použije se 2x větší množství). Roztok se pak nasytí 5 g methylaminu, získaného nakapáním nasyceného roztoku 15 g MeNH₂-HCl na 10 g NaOH, vysuší se přes NaOH. Rxn se ponechá 1 den a rozpouštědla se odstraní ve vakuu aspirátoru, čímž se získá 30 g (80 %) methylketiminu.
11. Ketamin
10 g methylketiminu se rozpustí ve 100 ml undekanu a vaří se při 195 °C po dobu 3-4 hodin. Ketamin se extrahuje 20% HCl. Kyselý extrakt se bazifikuje a extrahuje DCM. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá produkt ve formě oleje, který rychle krystalizuje. Lze jej přečistit rekrystalizací z pentanu/etheru nebo hexanu/etheru.
Výtěžky jsou téměř kvantitativní.
Předmluva
Dámy a pánové!
Dovolte mi, abych vám hrdě představil další příběh ze Zealotovy sbírky snů.
Syntéza má sice 11 kroků, ale její délku vysvětluje fakt, že všechny prekurzory a dokonce i některá činidla jsou vyrobeny od nuly, za použití uživatelsky přívětivých technik a zařízení (ve skutečnosti je potřeba vakua zmíněna pouze jednou, a to ještě pro odstranění rozpouštědla); stejně jako pouze snadno dostupné reaktanty.
Přesto je syntéza zjevně určena pouze pro zkušené; za prvé zahrnuje výrobu Grignardu. Existuje potenciální možnost použít místo toho zinkoorganické sloučeniny [pozn. fidelis: idk, jestli myslí organozinkové sloučeniny, to mi vyšlo, když jsem hledal zinkoorganické] (podrobně rozebrané níže), což je mnohem levnější a technicky jednodušší.
Také je tam přidána alternativní příprava o-chlorbenzonitrilu od zealota.
S tím, co bylo řečeno, přejděme k věci.
- Antoncho
1. Kyselina o-chlorbenzoová
ᗢ Kyselina antranilová 13,7 g
ᗢ HCl (konc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
Ve skleněné kádince se rozmíchá 13,7 g kyseliny anthranilové ve 40 ml vody, 28 ml HCl a 20 g ledu. Za stálého míchání a chlazení se přidá 8g NaNO2 ve 40mls vody. Takto získaný čirý roztok diazoniové soli se za stálého míchání velmi pomalu přidává do roztoku 10 g CuCl v 25 g HCl. Je pozorován prudký vývin dusíku.
Po skončení rxn se ppt přefiltruje, promyje studenou vodou a znovu vysráží z aq. Na2CO3. Produkt představuje jemné krystaly a taje při 140-141 °C.
Kyselinu o-bromobenzoovou lze získat analogickým způsobem, přičemž CuCl se nahradí CuBr.
2. o-Chlorbenzonitril
Příprava A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Nejlepších výsledků se dosáhne, když se místo volné kyseliny použije zinková sůl. Tento rxn je nevhodný pro amino-, nitro- a kysličníkové kyseliny, ale lze jej použít pro bromo- a chlorbenzoové kyseliny.
K horkému roztoku 50 g NaOH ve 400 ml vody se přidá 195 g kyseliny o-chlorbenzoové. Opatrně se neutralizuje NH3 nebo NaHCO3 a za tepla se přidá 105 g (~5% přebytek) ZnSO4 ve 400 ml vody. Vysrážená sůl se suší delší dobu při 200 °C a promíchá se s 205 g Pb(SCN)2. Směs se coffeegrounduje a delší dobu suší při 120-140 °C, poté se zahřívá na otevřeném plameni - směs se taví a uvolňují se plyny.
Destilovaný nitril se upraví NH4OH, vydestiluje parou a vysolí. Výtěžek 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn obvykle probíhá během 30-60 min, ale vzhledem k délce sušení je metoda poměrně časově náročná.
Příprava B.
Tento nevyžaduje delší sušení. Kyselina sulfanová je levná a lze ji získat, aniž by vyvolala podezření.
o-brombenzonitril
50 g o-brombenzamidu a 35 g (25 g=teorie) kyseliny sulfaminové (sulfonové) se důkladně smíchá a zahřeje ve Wurtzově baňce. Při 250-255 °C se zahájí destilace, která skončí při 285-295 °C (trvá přibližně 1,5-2 hodiny). Získaný produkt se redestiluje, výtěžek 36 g (80 % teorie).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
Jak jsem nedávno zjistil, lze to ještě zjednodušit, a to vytvořením benzamidů in situ z příslušné kyseliny a močoviny... ale protože je to velmi dobrá cesta k subst'd benzaldehydům z benzoových kyselin, zveřejním ji později samostatně. [fidelis poznámka: možná se pokusím to vyhrabat, snad to najdu. pokud to udělá někdo jiný, budu mu navždy vděčný]
3. Cyklopentanon
100 g kyseliny adipové a 10 g Ba(OH)₂ se důvěrně smísí a vloží do baňky s teploměrem. Rxn se zahřeje na 280 °C, směs se zpočátku taví a poté probíhá destilace, která trvá asi 1-2 hod. Horký destilát se nasytí NaCl, horní vrstva se dekantuje a destiluje, přičemž se sbírá frakce vroucí při 128-130 °C. Vysuší se pomocí MgSO₄.
Výtěžek: 51 g (89 % teorie).
Poznámky:
Ca(OH)2 lze nahradit Ba(OH)₂ bez větší ztráty výtěžku.
ᗢ Pokud se použije předem připravený Ca nebo Ba adipinát, není nutná žádná kontrola teploty.
4. Isopropoxid hlinitý
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140 °C při 7 mmHg; mp 118 °C.
Do 250ml RBF vybavené účinným zpětným chladičem se přidá 6 g Al fólie, 70 ml (teoreticky 51 ml) abs. IPA (byla použita komerční IPA reagenční kvality bez jakéhokoli sušení) a 0,1 g HgSO₄. Směs se zahřeje.
Na začátku varu se přidá 0,5mls CCl₄ (POZOR! Extrémně toxické! ) a zahřívání pokračuje, dokud se nezačne vyvíjet H₂, kdy se zastaví, někdy je třeba i chlazení. Po odeznění rxn se pokračuje v zahřívání až do téměř úplného rozpuštění Al (5-7 hodin). Získaný roztok se ihned použije tak, jak je v následující přípravě.
5. Cyklopentanol
Do 250ml RBF vybavené 15cm Vigreuxovou kolonou a destilačním kondenzátorem se přidá 53 ml (50 g) cyklopentanonu v 50 ml IPA a roztok z předchozí přípravy, který obsahuje asi 40 g isopropoxidu Al. Rxn se mírně zahřeje, čímž se vydestiluje aceton s trochou vody. Destilace se ukončí, když teplota par stoupne na ~85 °C.
Ppt uvnitř baňky se opatrně rozkládá 50% H₂SO₄, dokud není kyselý a nasycený NaCl. Horní vrstva se dekantuje a destiluje, přičemž se shromažďuje frakce vroucí při 137-140 °C. Sušení pomocí MgSO₄.
6. Cyklopentylbromid
V baňce se smíchá 47 ml (45 g) cyklopentanolu a 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. Přidá se 10 g Na₂SO₄. Rxn se ponechá 24 hodin za intenzivního míchání. Poté se zředí 200 ml vody a spodní organická fáze se oddělí a dvakrát promyje vodou. Destiluje se a sbírá se frakce o teplotě mezi 137-138 °C. Suší se pomocí MgSO₄.
Výtěžek = 58 g (74 %)
7. Cyklopentylbromid hořečnatý
Do 250ml tříhrdlé baňky vybavené zpětným chladičem, adiční nálevkou a přívodem inertního plynu se vloží 50ml THF (uchovávaného nad KOH, před rxn 150ml refluxovaného nad 30g CaO po dobu 6 hodin a vydestilovaného). Přidá se 9 g jemných Mg točenin a poté několik krystalků jódu. Aparatura se propláchne argonem a nechá se do ní proudit mírný proud plynu. Začne se magnetické míchání. Směs se okamžitě zakalí od MgI. Z adiční nálevky se odkape 55 g (40 ml) cyklopentylbromidu ve 100 ml THF tak, aby roztok plynule vřel. Rxn obvykle skončí za hodinu, je doprovázen vysrážením bílé rosolovité hmoty a na dně možná zůstane trochu nezreagovaného Mg jako tmavošedý prášek.
Použití THF místo etheru je výhodnější, protože rxn v něm probíhá lépe a rychleji (THF je specifičtější rozpouštědlo pro Grignarda), výtěžek je také lepší. Kromě toho lze THF sušit pomocí CaO, zatímco u éteru se obvykle používá kovový sodík.
Poznámky k možnému použití Zn-organických látek:
".. Nitrily nejsou jako elektrofily špatné, takže je možné, že i přes menší reaktivitu ZnR2 sloučenin by zde fungovaly stejně dobře - zejména pokud se podmínky rxn zpřísní (mírný reflux místo RT?).
Co lze říci s jistotou - je, že rxn se ZnR₂ půjde dobře, pokud se místo benzonitrilu použije o-chlorbenzoylchlorid. Haloanhydridy jsou obecně nejlepšími druhy pro spojování s metaloorganickými látkami.
Bis-dicyklopentylzinek se pohodlně vyrábí z příslušného bromidu, není zde třeba vyrábět jodid. A o-chlorbenzoylchlorid lze snadno připravit z kyseliny o-chlorbenzoové (získané v kroku 1) a PCl₅ nebo nějakého podobného."
8. O-chlorfenylcyklopentylketon
K takto získanému Grignardovu roztoku se přidá 48 g o-chlorbenzonitrilu a směs se míchá 3 dny při RT. Poté se nalije do směsi ledu/NH₄Cl s přídavkem několika konc. aq. NH₃ a nechá se při teplotě okolí, dokud všechen led neroztaje. Keton částečně plave, částečně klesá ke dnu. Extrahuje se benzenem.
Výtěžky kolísají, ale málokdy klesnou pod 55 %.
9. Alfa-bromo-(o-chlorfenyl)-cyklopentylketon
40 g ketonu se rozpustí v 70 ml CCl₄ a za chladnutí ve sněhu se přidá do soln 48 g dibromidu dioxanu v 50 ml dioxanu a míchá se 30 min při RT. Poté se přidá 30 ml vody a roztok se promyje vodným roztokem Na₂CO₃ do neutrální polohy. To může vést k určité precipitaci bromoketonu, který zůstává v CCl₄. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 47 g (85 %) bromoketonu.
10. (1-hydroxy-cyklopentyl)-(o-chlorfenyl)-N-methylketimin
45 g výše uvedeného bromoketonu se rozpustí v 50 ml benzenu, přidá se k němu 50 ml triethylaminu (k neutralizaci HBr je zapotřebí 17 g/23 ml, ale použije se 2x větší množství). Roztok se pak nasytí 5 g methylaminu, získaného nakapáním nasyceného roztoku 15 g MeNH₂-HCl na 10 g NaOH, vysuší se přes NaOH. Rxn se ponechá 1 den a rozpouštědla se odstraní ve vakuu aspirátoru, čímž se získá 30 g (80 %) methylketiminu.
11. Ketamin
10 g methylketiminu se rozpustí ve 100 ml undekanu a vaří se při 195 °C po dobu 3-4 hodin. Ketamin se extrahuje 20% HCl. Kyselý extrakt se bazifikuje a extrahuje DCM. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá produkt ve formě oleje, který rychle krystalizuje. Lze jej přečistit rekrystalizací z pentanu/etheru nebo hexanu/etheru.
Výtěžky jsou téměř kvantitativní.
Last edited: