Technologie výroby tablet se nazývá tabletování a zahrnuje několik po sobě jdoucích operací k získání požadované formy.
Tableta je léková forma vyrobená lisováním léčiv nebo směsi léčiv a pomocných látek. Je určena k vnitřnímu perorálnímu užití. Tablety jsou jednou z nejběžnějších a nejperspektivnějších forem látek a tvoří velkou část celkového množství léčiv.
Tablety se vyrábějí lisováním prášků na tabletovacích strojích. Jedná se o hlavní způsob výroby tablet.
Volba optimálního technologického schématu výroby tablet závisí na fyzikálně-chemických a technologických vlastnostech léčiv, jejich množství v tabletě, odolnosti vůči faktorům prostředí atd.
V současné době se používají tři hlavní způsoby výroby tablet: přímým lisováním látek, suchou a mokrou granulací.
Tableta je léková forma vyrobená lisováním léčiv nebo směsi léčiv a pomocných látek. Je určena k vnitřnímu perorálnímu užití. Tablety jsou jednou z nejběžnějších a nejperspektivnějších forem látek a tvoří velkou část celkového množství léčiv.
Jeto proto, že tablety mají oproti jiným formám látek řadu výhod.
Přesnost dávkování látek zavedených do tablety: homogenita (rovnoměrnost) rozložení účinné látky v tabletě, správná hmotnost tablety i léčivých látek, které ji tvoří.
Přesnost dávkování závisí na homogenitě hmotnosti tablety, která je zajištěna pečlivým promícháním léčivých a pomocných látek a jejich rovnoměrným rozložením v celkové hmotnosti. Přesnost dávkování závisí také na rychlosti a neúspěšnosti plnění matricového hrdla tabletovacího stroje. Pokud se za krátkou dobu, po kterou je nálevka nad otvorem pro matrici, nadávkuje méně materiálu, než může matricová zásuvka přijmout, bude hmotnost přijatých tablet nedostatečná. Požadovaná rychlost plnění matricového otvoru závisí na tvaru nálevky, úhlu sklonu a na tom, zda částice granulovaného materiálu mají dostatečný skluz. Často jsou třecí síly mezi jednotlivými částicemi v důsledku drsnosti jejich povrchu tak velké, že matricové pouzdro není zcela naplněno nebo není naplněno vůbec v důsledku zpoždění prášku v nálevce. V těchto případech se do materiálu přidávají antifrikční látky, které snižují tření mezi částicemi tím, že jim dodávají hladký povrch. Obvykle mají malé prášky, které mají tendenci ulpívat na povrchu nálevky, špatné kluzné vlastnosti, proto je nutné uměle zvýšit velikost částic na optimální hodnotu granulováním materiálu.
Delaminace způsobuje změnu hmotnosti tablet. V některých případech lze delaminaci zabránit instalací malého míchadla do nálevky, ale radikálnějším opatřením je vyrovnání velikosti částic granulováním materiálu.
Hovoříme-li o homogenitě materiálu, máme na mysli také homogenitu tvaru jeho částic. Částice s různým prostorovým obrysem při přibližně stejné hmotnosti budou v matricovém hnízdě umístěny s různou kompaktností. To způsobí i kolísání hmotnosti tablet. Vyrovnanosti tvaru částic se dosáhne procesem peletizace. Je obtížné dosáhnout homogenity granulí, proto je možné experimentálním měněním poměru frakcí granulí stanovit optimální složení odpovídající nejlepší tekutosti a vysoké kvalitě tablet při určitém lisovacím tlaku.
Přesnost dávkování závisí na homogenitě hmotnosti tablety, která je zajištěna pečlivým promícháním léčivých a pomocných látek a jejich rovnoměrným rozložením v celkové hmotnosti. Přesnost dávkování závisí také na rychlosti a neúspěšnosti plnění matricového hrdla tabletovacího stroje. Pokud se za krátkou dobu, po kterou je nálevka nad otvorem pro matrici, nadávkuje méně materiálu, než může matricová zásuvka přijmout, bude hmotnost přijatých tablet nedostatečná. Požadovaná rychlost plnění matricového otvoru závisí na tvaru nálevky, úhlu sklonu a na tom, zda částice granulovaného materiálu mají dostatečný skluz. Často jsou třecí síly mezi jednotlivými částicemi v důsledku drsnosti jejich povrchu tak velké, že matricové pouzdro není zcela naplněno nebo není naplněno vůbec v důsledku zpoždění prášku v nálevce. V těchto případech se do materiálu přidávají antifrikční látky, které snižují tření mezi částicemi tím, že jim dodávají hladký povrch. Obvykle mají malé prášky, které mají tendenci ulpívat na povrchu nálevky, špatné kluzné vlastnosti, proto je nutné uměle zvýšit velikost částic na optimální hodnotu granulováním materiálu.
Delaminace způsobuje změnu hmotnosti tablet. V některých případech lze delaminaci zabránit instalací malého míchadla do nálevky, ale radikálnějším opatřením je vyrovnání velikosti částic granulováním materiálu.
Hovoříme-li o homogenitě materiálu, máme na mysli také homogenitu tvaru jeho částic. Částice s různým prostorovým obrysem při přibližně stejné hmotnosti budou v matricovém hnízdě umístěny s různou kompaktností. To způsobí i kolísání hmotnosti tablet. Vyrovnanosti tvaru částic se dosáhne procesem peletizace. Je obtížné dosáhnout homogenity granulí, proto je možné experimentálním měněním poměru frakcí granulí stanovit optimální složení odpovídající nejlepší tekutosti a vysoké kvalitě tablet při určitém lisovacím tlaku.
Kvalita tablet: zachování látek v lisovaném stavu; mechanická trvanlivost; tvrdost/křehkost. Tablety musí mít dostatečnou pevnost, aby zůstaly neporušené při mechanických vlivech během balení, přepravy a skladování.
Mechanická pevnost je dána vzájemným spojením částic. Peletizace se provádí lisováním pomocí tabletovacích strojů při tlaku 50-300 MPa (obvykle 250 MPa, méně často vyšším). Na začátku lisovacího procesu se peletová hmota zhutní, částice se k sobě přiblíží a vytvoří se podmínky pro síly mezimolekulární a elektrostatické interakce. Síly mezimolekulární interakce se projeví, když se částice k sobě přiblíží na vzdálenost 10,6-10,7 cm.
Proces lisování tabletové hmoty lze rozdělit do tří fází.
Mechanická pevnost závisí na velikosti tlaku v procesu lisování a je důležité sledovat, jak se bude tlak během lisování zvyšovat. U nárazových tabletovacích strojů (excentrických) se tlak prudce zvýší, v důsledku čehož se povrch tablety pod nárazem razidel silně zahřeje (mechanická energie se přemění na tepelnou) a látky se spojí a vytvoří souvislou tmelící vrstvu.
U rotačních tabletovacích strojů tlak narůstá postupně, což přináší lepší výsledky, protože zajišťuje delší působení tlaku na hmotu tablety. Čím déle tlak působí, tím úplněji se z materiálu pelet odstraní vzduch, který může mít po uvolnění tlaku na pelety škodlivý vliv. Kromě toho se výrazně snižuje zahřívání tablety na povrchu, což eliminuje škodlivé účinky zvýšené teploty na látky tvořící tabletu.
Použití vysokého lisovacího tlaku může mít negativní vliv na kvalitu tablet a přispět k opotřebení tabletovacího stroje. Vysoký tlak lze kompenzovat přidáním látek, které mají velký dipólový moment a zajišťují přilnavost částic při relativně nízkých tlacích. Voda, která má dostatečný dipólový moment, je "mostem" mezi těmito částicemi. Voda bude narušovat vazbu částic těžko rozpustných a nerozpustných léčiv. V takových případech je zapotřebí přidat látky s vyšší adhezivní silou (roztoky škrobu, želatiny atd.) a opět je nutné přistoupit ke granulaci, aby se do peletované hmoty zavedla pojiva, která zvyšují plasticitu léčiv; tím se projeví vlastnost zvaná adheze, která způsobí, že se částice k sobě přilepí.
Mechanická pevnost je dána vzájemným spojením částic. Peletizace se provádí lisováním pomocí tabletovacích strojů při tlaku 50-300 MPa (obvykle 250 MPa, méně často vyšším). Na začátku lisovacího procesu se peletová hmota zhutní, částice se k sobě přiblíží a vytvoří se podmínky pro síly mezimolekulární a elektrostatické interakce. Síly mezimolekulární interakce se projeví, když se částice k sobě přiblíží na vzdálenost 10,6-10,7 cm.
Proces lisování tabletové hmoty lze rozdělit do tří fází.
Mechanická pevnost závisí na velikosti tlaku v procesu lisování a je důležité sledovat, jak se bude tlak během lisování zvyšovat. U nárazových tabletovacích strojů (excentrických) se tlak prudce zvýší, v důsledku čehož se povrch tablety pod nárazem razidel silně zahřeje (mechanická energie se přemění na tepelnou) a látky se spojí a vytvoří souvislou tmelící vrstvu.
U rotačních tabletovacích strojů tlak narůstá postupně, což přináší lepší výsledky, protože zajišťuje delší působení tlaku na hmotu tablety. Čím déle tlak působí, tím úplněji se z materiálu pelet odstraní vzduch, který může mít po uvolnění tlaku na pelety škodlivý vliv. Kromě toho se výrazně snižuje zahřívání tablety na povrchu, což eliminuje škodlivé účinky zvýšené teploty na látky tvořící tabletu.
Použití vysokého lisovacího tlaku může mít negativní vliv na kvalitu tablet a přispět k opotřebení tabletovacího stroje. Vysoký tlak lze kompenzovat přidáním látek, které mají velký dipólový moment a zajišťují přilnavost částic při relativně nízkých tlacích. Voda, která má dostatečný dipólový moment, je "mostem" mezi těmito částicemi. Voda bude narušovat vazbu částic těžko rozpustných a nerozpustných léčiv. V takových případech je zapotřebí přidat látky s vyšší adhezivní silou (roztoky škrobu, želatiny atd.) a opět je nutné přistoupit ke granulaci, aby se do peletované hmoty zavedla pojiva, která zvyšují plasticitu léčiv; tím se projeví vlastnost zvaná adheze, která způsobí, že se částice k sobě přilepí.
Rozpustnost a rozpadavost - schopnost rozpadu nebo rozpuštění v časovém rámci stanoveném příslušnou vědeckou a technickou dokumentací pro určité typy tablet.
Tableta musí mít potřebnou schopnost rozpadu s dostatečnou mechanickou pevností. Příliš vysoká pevnost tablety ovlivňuje její rozpad a uvolňování léčivé látky - prodlužuje se doba rozpadu, což má negativní dopad na kvalitu tablety. Rozpad závisí na řadě důvodů:
- množství pojiv: tablety by jich měly obsahovat tolik, kolik je potřeba k dosažení požadované pevnosti;
- lisovacím tlaku: příliš velký tlak zhoršuje rozpad tablety;
- kvalitě rozvolňovacích látek, které přispívají k rozpadu tablety;
- vlastnosti látek v tabletě, jejich schopnost rozpouštět se ve vodě, smáčet se vodou, bobtnat; tablety se snadno rozpustnými látkami se rozpadají rychleji a vyžadují méně dezintegrantů.
Tableta musí mít potřebnou schopnost rozpadu s dostatečnou mechanickou pevností. Příliš vysoká pevnost tablety ovlivňuje její rozpad a uvolňování léčivé látky - prodlužuje se doba rozpadu, což má negativní dopad na kvalitu tablety. Rozpad závisí na řadě důvodů:
- množství pojiv: tablety by jich měly obsahovat tolik, kolik je potřeba k dosažení požadované pevnosti;
- lisovacím tlaku: příliš velký tlak zhoršuje rozpad tablety;
- kvalitě rozvolňovacích látek, které přispívají k rozpadu tablety;
- vlastnosti látek v tabletě, jejich schopnost rozpouštět se ve vodě, smáčet se vodou, bobtnat; tablety se snadno rozpustnými látkami se rozpadají rychleji a vyžadují méně dezintegrantů.
Přenosnost tablet zajišťuje snadné použití, dávkování, skladování a přepravu látek.
Tablety jsou ploché nebo bikonvexní destičky kulatého, oválného nebo jiného tvaru. Průměr tablet se pohybuje od 3 do 25 mm, přičemž nejčastější je průměr 5-14 mm. Výška tablet by měla činit 30-40 % jejich průměru.
Tablety o průměru nad 9 mm mohou mít vroubkování, které se na ně aplikuje při lisování. Zářezy umožňují snadné rozlomení tablety a její rozdělení na 2 nebo 4 dávky, aby bylo možné měnit dávkování látky.
Tablety jsou ploché nebo bikonvexní destičky kulatého, oválného nebo jiného tvaru. Průměr tablet se pohybuje od 3 do 25 mm, přičemž nejčastější je průměr 5-14 mm. Výška tablet by měla činit 30-40 % jejich průměru.
Tablety o průměru nad 9 mm mohou mít vroubkování, které se na ně aplikuje při lisování. Zářezy umožňují snadné rozlomení tablety a její rozdělení na 2 nebo 4 dávky, aby bylo možné měnit dávkování látky.
Výroba tablet.
Hmota podrobená tabletování musí mít soubor vlastností, které splňují výše uvedené požadavky: přesnost dávkování, mechanickou pevnost a rozpadavost.Tablety se vyrábějí lisováním prášků na tabletovacích strojích. Jedná se o hlavní způsob výroby tablet.
Volba optimálního technologického schématu výroby tablet závisí na fyzikálně-chemických a technologických vlastnostech léčiv, jejich množství v tabletě, odolnosti vůči faktorům prostředí atd.
V současné době se používají tři hlavní způsoby výroby tablet: přímým lisováním látek, suchou a mokrou granulací.
Technologie výroby tablet je rozdělena do několika fází:
K výběru surovin pro tablety je třeba přistupovat s maximální důležitostí. Suroviny pro farmaceutický průmysl jsou zejména vysoce kvalitní organické a anorganické látky. Omezující požadavky kladené na tyto polotovary se týkají nejen čistoty, ale také přísně definovaných technických parametrů vyplývajících ze správně provedeného výrobního procesu. Z tohoto důvodu stojí za to věnovat pozornost výrobcům farmaceutických surovin, kteří uplatňují vysoké výrobní standardy. Suroviny pro výrobu tablet se dělí do dvou kategorií: účinné látky a pomocné látky. Složení tablet je pečlivě vybíráno technology tak, aby výrobek splňoval stanovené parametry. Právě níže najdete podrobnější charakteristiky účinných a pomocných látek.
Příklad složení tablety:
Při výrobě tablet je třeba nejprve zvolit hlavní účinnou látku. Nejběžnější účinnou látkou v pilulkách je MDMA (3,4-methylendioxymetamfetamin), který je klubovou drogou a je oblíbený u mnoha mladých lidí. Můžete však použít jakoukoli látku, která může mít při perorálním užití svůj účinek.
Různé látky mají na člověka různé účinky a dělí se do tříd: empatogeny, stimulancia, psychedelika a další. Měli byste si tedy pečlivě prostudovat, jaký účinek a po jaké dávce se při užívání drogy dostaví, k tomu využijte veškerou dostupnou literaturu a internet. A také se doporučuje prostudovat účinek dávky drogy na dobrovolníky, než začnete s její hromadnou výrobou. Zvláště důležité je provést biotesty na dobrovolnících, pokud se chystáte použít ve složení tablety několik účinných látek, abyste mohli vypočítat optimální poměry vzájemně působících látek. Velmi se nedoporučuje používat více než dvě hlavní účinné látky, protože se zvyšuje riziko individuální intolerance.
Při výběru účinné látky je třeba vycházet z několika faktorů: dostupnost surovin, kvalita, cena, poptávka. Oblíbené látky, jejich vzájemné kombinace i dávkování lze snadno najít na internetu na tematických fórech.
Příklady účinných látek v tabletách: Metylendioxymetamfetamin (MDMA), metylendioxyamfetamin (MDA), fluoramfetamin (4FA), metylon (bk-MDMA), mefedron (4MMC), metamfetamin, amfetamin, meskalin, 4-bromo-2,5-dimethoxyfenetylamin (2-cb), 3,4,5-trimethoxy-alfa-methylfenyl-amin (TMA), ketamin , fencyklidin, 5-MeO-DiPT a mnoho dalších...
Různé látky mají na člověka různé účinky a dělí se do tříd: empatogeny, stimulancia, psychedelika a další. Měli byste si tedy pečlivě prostudovat, jaký účinek a po jaké dávce se při užívání drogy dostaví, k tomu využijte veškerou dostupnou literaturu a internet. A také se doporučuje prostudovat účinek dávky drogy na dobrovolníky, než začnete s její hromadnou výrobou. Zvláště důležité je provést biotesty na dobrovolnících, pokud se chystáte použít ve složení tablety několik účinných látek, abyste mohli vypočítat optimální poměry vzájemně působících látek. Velmi se nedoporučuje používat více než dvě hlavní účinné látky, protože se zvyšuje riziko individuální intolerance.
Při výběru účinné látky je třeba vycházet z několika faktorů: dostupnost surovin, kvalita, cena, poptávka. Oblíbené látky, jejich vzájemné kombinace i dávkování lze snadno najít na internetu na tematických fórech.
Příklady účinných látek v tabletách: Metylendioxymetamfetamin (MDMA), metylendioxyamfetamin (MDA), fluoramfetamin (4FA), metylon (bk-MDMA), mefedron (4MMC), metamfetamin, amfetamin, meskalin, 4-bromo-2,5-dimethoxyfenetylamin (2-cb), 3,4,5-trimethoxy-alfa-methylfenyl-amin (TMA), ketamin , fencyklidin, 5-MeO-DiPT a mnoho dalších...
Pomocné látky jsou látky používané ve výrobním procesu, které tabletám dodávají požadované vlastnosti. Tyto látky se dělí do tříd:
Antiadhezivní látky - pomocné látky, které snižují přilnavost nebo ulpívání granulátu nebo prášku tabletové hmoty na čelní ploše lisu, používané v technologickém procesu výroby tablet ve fázi lisování.
Jedním z problémů výroby granulí je dosažení dobré tekutosti granulátu v podávacích zařízeních (nálevky, násypky). Získané granule nebo prášky mají drsný povrch, což ztěžuje jejich nasátí z podávací násypky do matricových hnízd. Kromě toho mohou granule ulpívat na stěnách matrice a děrovačů v důsledku tření, které vzniká v místech kontaktu částic s nástrojem pro lisování tablet. K odstranění nebo omezení těchto nežádoucích jevů se používají prostředky proti tření reprezentované kluznou skupinou a mazací skupinou.
Kluzná činidla se adsorbují na povrchu částic (pelet), odstraňují nebo snižují jejich drsnost a zvyšují jejich tekutost (sypkost). Maziva nejen snižují tření v kontaktních oblastech, ale také výrazně usnadňují deformaci částic v důsledku adsorpčního snížení jejich pevnosti pronikáním do mikrotrhlin. Úkolem maziv je překonat třecí sílu mezi peletami a stěnou matrice, mezi lisovanou tabletou a stěnou matrice v okamžiku vytlačování z matrice spodním razníkem.
Mastek je jednou z látek představujících typ lamelárních silikátů, jejichž základem jsou vrstvy hustého hexagonálního balení. Vrstvy jsou k sobě vázány zbytkovými van der Waalsovými silami, nejslabšími ze všech chemických vazeb. Díky této vlastnosti a vysoké rozptýlenosti částic jsou schopny deformace a dobrého skluzu.
Antioxidanty - pomocné látky, které zabraňují nežádoucí oxidaci účinné nebo jiné pomocné látky v důsledku silných redukčních vlastností nebo jiných mechanismů interakce pomocné látky.
Ochucovadla - pomocné látky určené k tomu, aby dodaly tabletám požadovanou vůni, obvykle vůni ovoce, lesních plodů, máty, vanilky apod.
Pufry - pomocné látky určené k regulaci pH prostředí tablety.
Chuť maskující látky - pomocné látky určené k tomu, aby tabletám dodaly požadovanou chuť, obvykle chuť ovoce, lesních plodů, čokolády atd. Jako látky maskující chuť se nyní navrhují používat přírodní a syntetické látky ve formě roztoků, sirupů, extraktů, esencí. Ze sirupů jsou rozšířeny zejména cukr, třešňový, malinový, ze sladivých látek - sacharóza, laktóza, fruktóza, sorbitol, sacharin. Nejperspektivnější je sorbitol, náhrada sacharózy, který tvoří viskózní roztoky a stabilizuje i některé léčivé látky. Kromě výše uvedených látek se pro korekci chuti používají různé chuťově maskující kompozice, jejichž makromolekuly jakoby obalují molekuly léčivé látky a chuťové receptory na jazyku. Patří mezi ně agar, algináty, methylcelulosa a pektiny. Korekční účinek mají také éterické oleje: máta peprná, anýz, pomeranč.
Barviva se přidávají pro zlepšení vzhledu tablet a také pro označení terapeutické skupiny léčiv, např. prášky na spaní, jedovaté. Některá barviva jsou navíc stabilizátory fotosenzitivních léčiv.
Barviva schválená pro použití ve farmaceutické technologii jsou rozdělena do skupin:
- Minerální pigmenty (oxid titaničitý - bílý pigment, oxid železitý), které se používají ve formě jemně mletých prášků;
- barviva přírodního původu (chlorofyl, karatinoidy), která však mají tyto nevýhody: nízkou barvicí schopnost, nízkou odolnost vůči světlu, oxidantům a redukčním činidlům, vůči změnám pH, změnám teploty;
- syntetická barviva: indigo (modrá), tartrazin (žlutá), kyselá červeň 2C, tropeolin, eosin. Někdy se používá směs indiga a tartrazinu, která má zelenou barvu.
Dezintegranty jsou pomocné látky používané k rozpadu tablet nebo rozpouštění léčiv. Podle mechanismu účinku se dezintegranty dělí do tří skupin:
a) Rozpouštěcí - rozlomí tabletu nabobtnáním v tekutém prostředí. Do této skupiny patří prášky kyseliny alginové a jejích solí, amylopektin apod.
b) Zlepšení smáčivosti a propustnosti vody - škrob, polysorbát-80 atd.
c) látky vytvářející plyn: směs kyseliny citronové a vinné s hydrogenuhličitanem sodným nebo uhličitanem vápenatým - při rozpuštění složek směsi se uvolňuje oxid uhličitý a ničí tabletu.
Barviva - pomocné látky používané k dodání barvy tabletám.
Plnidla - pomocné látky používané k dodání daného objemu nebo hmotnosti tabletám. Plnidla určují technologické vlastnosti hmoty pro tabletování a fyzikální a mechanické vlastnosti hotových tablet.
Pojiva - pomocné látky používané k zajištění pevnosti tablet vázáním složek; ve výrobním procesu se používají v pevné (suché) formě. Pojiva se používají pro granulaci a zajištění potřebné pevnosti pelet a tablet. K tomuto účelu se používá voda, ethylalkohol, roztoky želatiny, škrobu, cukru, alginátu sodného, přírodní gumy, derivátů celulózy, polyvinylpyrolidonu atd. Při přidávání látek z této skupiny je třeba vzít v úvahu možnost zhoršení rozpadavosti tablet a rychlost uvolňování léčivé látky.
Glidanty - pomocné látky používané ve výrobním procesu tablet ve fázi lisování ke zlepšení tekutosti granulí nebo prášku snížením tření mezi částicemi.
Mazadla - pomocné látky, které pomáhají snižovat třecí sílu mezi povrchem tablety a stěnami děrovací komory, v níž se tableta tvoří, používané v technologickém procesu výroby tablet ve fázi lisování,
zvlhčující látky - pomocné látky používané k vázání složek v tabletách a jiných pevných lékových formách; používají se v technologickém procesu výroby ve formě roztoku.
Celkový seznam pomocných látek :
Rozpouštědla: bobtnající plyn zlepšující smáčivost a propustnost vody pšeničný škrob, bramborový, kukuřičný, rýžový, pektin, želatina, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, amylopektin, agar-agar, kyselina alginová, alginát draselný a sodný atd. Směs hydrogenuhličitanu sodného s kyselinou citronovou nebo vinnou atd. pšeničný škrob, bramborový škrob, kukuřičný škrob, rýžový škrob, cukr, glukóza, polysorbát 80, aerosil atd. Pojiva: čištěná voda, ethylalkohol, škrobová pasta, cukerný sirup, karboxymethylcelulosa, oxyethylcelulosa, roztoky oxypropylmethylcelulosy, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidon, želatina, kyselina alginová atd.
Protiskluzové látky, mazadla: škrob, mastek, aerosil, polysorbát-80 atd. kyselina stearová, stearan vápenatý a hořečnatý atd.
Korigenty chuti, vůně, barvy: cukr, glukóza, fruktóza, sacharóza, xylitol, mannitol, sorbitol, glycin, asparkam atd. éterické oleje, koncentráty ovocných šťáv, mentol, vanilin, ovocné esence atd. indigokarmín, tartrazin (žlutý), kyselá červeň 2C.
Barviva: tropelin, eosin, karoten, chlorofyl, ruberozum, oxid titaničitý, aktivní uhlí, uhličitan vápenatý, bílý jíl, oxid železitý atd.
Antiadhezivní látky - pomocné látky, které snižují přilnavost nebo ulpívání granulátu nebo prášku tabletové hmoty na čelní ploše lisu, používané v technologickém procesu výroby tablet ve fázi lisování.
Jedním z problémů výroby granulí je dosažení dobré tekutosti granulátu v podávacích zařízeních (nálevky, násypky). Získané granule nebo prášky mají drsný povrch, což ztěžuje jejich nasátí z podávací násypky do matricových hnízd. Kromě toho mohou granule ulpívat na stěnách matrice a děrovačů v důsledku tření, které vzniká v místech kontaktu částic s nástrojem pro lisování tablet. K odstranění nebo omezení těchto nežádoucích jevů se používají prostředky proti tření reprezentované kluznou skupinou a mazací skupinou.
Kluzná činidla se adsorbují na povrchu částic (pelet), odstraňují nebo snižují jejich drsnost a zvyšují jejich tekutost (sypkost). Maziva nejen snižují tření v kontaktních oblastech, ale také výrazně usnadňují deformaci částic v důsledku adsorpčního snížení jejich pevnosti pronikáním do mikrotrhlin. Úkolem maziv je překonat třecí sílu mezi peletami a stěnou matrice, mezi lisovanou tabletou a stěnou matrice v okamžiku vytlačování z matrice spodním razníkem.
Mastek je jednou z látek představujících typ lamelárních silikátů, jejichž základem jsou vrstvy hustého hexagonálního balení. Vrstvy jsou k sobě vázány zbytkovými van der Waalsovými silami, nejslabšími ze všech chemických vazeb. Díky této vlastnosti a vysoké rozptýlenosti částic jsou schopny deformace a dobrého skluzu.
Antioxidanty - pomocné látky, které zabraňují nežádoucí oxidaci účinné nebo jiné pomocné látky v důsledku silných redukčních vlastností nebo jiných mechanismů interakce pomocné látky.
Ochucovadla - pomocné látky určené k tomu, aby dodaly tabletám požadovanou vůni, obvykle vůni ovoce, lesních plodů, máty, vanilky apod.
Pufry - pomocné látky určené k regulaci pH prostředí tablety.
Chuť maskující látky - pomocné látky určené k tomu, aby tabletám dodaly požadovanou chuť, obvykle chuť ovoce, lesních plodů, čokolády atd. Jako látky maskující chuť se nyní navrhují používat přírodní a syntetické látky ve formě roztoků, sirupů, extraktů, esencí. Ze sirupů jsou rozšířeny zejména cukr, třešňový, malinový, ze sladivých látek - sacharóza, laktóza, fruktóza, sorbitol, sacharin. Nejperspektivnější je sorbitol, náhrada sacharózy, který tvoří viskózní roztoky a stabilizuje i některé léčivé látky. Kromě výše uvedených látek se pro korekci chuti používají různé chuťově maskující kompozice, jejichž makromolekuly jakoby obalují molekuly léčivé látky a chuťové receptory na jazyku. Patří mezi ně agar, algináty, methylcelulosa a pektiny. Korekční účinek mají také éterické oleje: máta peprná, anýz, pomeranč.
Barviva se přidávají pro zlepšení vzhledu tablet a také pro označení terapeutické skupiny léčiv, např. prášky na spaní, jedovaté. Některá barviva jsou navíc stabilizátory fotosenzitivních léčiv.
Barviva schválená pro použití ve farmaceutické technologii jsou rozdělena do skupin:
- Minerální pigmenty (oxid titaničitý - bílý pigment, oxid železitý), které se používají ve formě jemně mletých prášků;
- barviva přírodního původu (chlorofyl, karatinoidy), která však mají tyto nevýhody: nízkou barvicí schopnost, nízkou odolnost vůči světlu, oxidantům a redukčním činidlům, vůči změnám pH, změnám teploty;
- syntetická barviva: indigo (modrá), tartrazin (žlutá), kyselá červeň 2C, tropeolin, eosin. Někdy se používá směs indiga a tartrazinu, která má zelenou barvu.
Dezintegranty jsou pomocné látky používané k rozpadu tablet nebo rozpouštění léčiv. Podle mechanismu účinku se dezintegranty dělí do tří skupin:
a) Rozpouštěcí - rozlomí tabletu nabobtnáním v tekutém prostředí. Do této skupiny patří prášky kyseliny alginové a jejích solí, amylopektin apod.
b) Zlepšení smáčivosti a propustnosti vody - škrob, polysorbát-80 atd.
c) látky vytvářející plyn: směs kyseliny citronové a vinné s hydrogenuhličitanem sodným nebo uhličitanem vápenatým - při rozpuštění složek směsi se uvolňuje oxid uhličitý a ničí tabletu.
Barviva - pomocné látky používané k dodání barvy tabletám.
Plnidla - pomocné látky používané k dodání daného objemu nebo hmotnosti tabletám. Plnidla určují technologické vlastnosti hmoty pro tabletování a fyzikální a mechanické vlastnosti hotových tablet.
Pojiva - pomocné látky používané k zajištění pevnosti tablet vázáním složek; ve výrobním procesu se používají v pevné (suché) formě. Pojiva se používají pro granulaci a zajištění potřebné pevnosti pelet a tablet. K tomuto účelu se používá voda, ethylalkohol, roztoky želatiny, škrobu, cukru, alginátu sodného, přírodní gumy, derivátů celulózy, polyvinylpyrolidonu atd. Při přidávání látek z této skupiny je třeba vzít v úvahu možnost zhoršení rozpadavosti tablet a rychlost uvolňování léčivé látky.
Glidanty - pomocné látky používané ve výrobním procesu tablet ve fázi lisování ke zlepšení tekutosti granulí nebo prášku snížením tření mezi částicemi.
Mazadla - pomocné látky, které pomáhají snižovat třecí sílu mezi povrchem tablety a stěnami děrovací komory, v níž se tableta tvoří, používané v technologickém procesu výroby tablet ve fázi lisování,
zvlhčující látky - pomocné látky používané k vázání složek v tabletách a jiných pevných lékových formách; používají se v technologickém procesu výroby ve formě roztoku.
Celkový seznam pomocných látek :
Rozpouštědla: bobtnající plyn zlepšující smáčivost a propustnost vody pšeničný škrob, bramborový, kukuřičný, rýžový, pektin, želatina, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, amylopektin, agar-agar, kyselina alginová, alginát draselný a sodný atd. Směs hydrogenuhličitanu sodného s kyselinou citronovou nebo vinnou atd. pšeničný škrob, bramborový škrob, kukuřičný škrob, rýžový škrob, cukr, glukóza, polysorbát 80, aerosil atd. Pojiva: čištěná voda, ethylalkohol, škrobová pasta, cukerný sirup, karboxymethylcelulosa, oxyethylcelulosa, roztoky oxypropylmethylcelulosy, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidon, želatina, kyselina alginová atd.
Protiskluzové látky, mazadla: škrob, mastek, aerosil, polysorbát-80 atd. kyselina stearová, stearan vápenatý a hořečnatý atd.
Korigenty chuti, vůně, barvy: cukr, glukóza, fruktóza, sacharóza, xylitol, mannitol, sorbitol, glycin, asparkam atd. éterické oleje, koncentráty ovocných šťáv, mentol, vanilin, ovocné esence atd. indigokarmín, tartrazin (žlutý), kyselá červeň 2C.
Barviva: tropelin, eosin, karoten, chlorofyl, ruberozum, oxid titaničitý, aktivní uhlí, uhličitan vápenatý, bílý jíl, oxid železitý atd.
Při výrobě lékových forem práškového materiálu se kromě míchání a lisování provádějí operace mletí, granulace a tabletování.
Požadavky na místnosti: - V případě potřeby je nutné provést rozbor a analýzu, aby bylo možné provést rozbor a analýzu:
Vážení výchozích materiálů by se obvykle mělo provádět v samostatné váhové místnosti určené pro toto použití. Tento výslovný požadavek na prostor pro vážení odráží důležitost tohoto procesu. Kromě požadavků týkajících se uspořádání, povrchů atd. by tyto místnosti měly být také odděleny od ostatních místností ve výrobním areálu. Ve fázi plánování by mělo být umístění procesu vážení stanoveno v závislosti na definovaných materiálových a personálních tocích. Trvalé vážení v multifunkčních místnostech se proto nedoporučuje. Je to pochopitelné, protože systém vážení musí být velmi přesně definován pomocí vah a procesů, aby se zabránilo křížové kontaminaci, záměně nebo záměně.
Požadavky na váhy:
Váhy a měřicí zařízení musí mít odpovídající rozsah měření a požadovanou přesnost. Musí být pravidelně kalibrovány, což musí být zdokumentováno. Vzhledem k významu počáteční hmotnosti pro následné procesy a pro kvalitu konečného výrobku by se kontroly měly provádět často, tj. v souladu s využitím vážicího prostoru. Obvykle by se kromě kalibrace měly provádět denní výkonnostní zkoušky. V případě závad váhy zjištěných dodatečně v průběhu dne lze počet kritických počátečních hmotností snížit až do okamžiku zkoušky výkonnosti (příklad: denně: zkouška výkonnosti se 3 různými hmotnostmi v rámci kalibračního rozsahu). Kalibrace a výkonnostní zkoušky se zaznamenávají do záznamníku.
Pro příslušný rozsah vážení musí být uvedena přípustná tolerance, která zohledňuje nepřesnosti měření, tj. přípustnou odchylku od cílové hodnoty.
Zařízení a náčiní používané při manipulaci se surovinami musí splňovat požadavky kladené na povrchy ve farmaceutické výrobě. Ty je třeba zohlednit při výběru dílů přicházejících do styku s produktem, jako jsou naběračky (svařované švy mezi rukojetí a miskou, nýty atd. znesnadňující čištění), dávkovací systémy (dávkovací šneky), (pneumatické) nakládací systémy a spojky.
Vážení výchozích materiálů by se obvykle mělo provádět v samostatné váhové místnosti určené pro toto použití. Tento výslovný požadavek na prostor pro vážení odráží důležitost tohoto procesu. Kromě požadavků týkajících se uspořádání, povrchů atd. by tyto místnosti měly být také odděleny od ostatních místností ve výrobním areálu. Ve fázi plánování by mělo být umístění procesu vážení stanoveno v závislosti na definovaných materiálových a personálních tocích. Trvalé vážení v multifunkčních místnostech se proto nedoporučuje. Je to pochopitelné, protože systém vážení musí být velmi přesně definován pomocí vah a procesů, aby se zabránilo křížové kontaminaci, záměně nebo záměně.
Požadavky na váhy:
Váhy a měřicí zařízení musí mít odpovídající rozsah měření a požadovanou přesnost. Musí být pravidelně kalibrovány, což musí být zdokumentováno. Vzhledem k významu počáteční hmotnosti pro následné procesy a pro kvalitu konečného výrobku by se kontroly měly provádět často, tj. v souladu s využitím vážicího prostoru. Obvykle by se kromě kalibrace měly provádět denní výkonnostní zkoušky. V případě závad váhy zjištěných dodatečně v průběhu dne lze počet kritických počátečních hmotností snížit až do okamžiku zkoušky výkonnosti (příklad: denně: zkouška výkonnosti se 3 různými hmotnostmi v rámci kalibračního rozsahu). Kalibrace a výkonnostní zkoušky se zaznamenávají do záznamníku.
Pro příslušný rozsah vážení musí být uvedena přípustná tolerance, která zohledňuje nepřesnosti měření, tj. přípustnou odchylku od cílové hodnoty.
Zařízení a náčiní používané při manipulaci se surovinami musí splňovat požadavky kladené na povrchy ve farmaceutické výrobě. Ty je třeba zohlednit při výběru dílů přicházejících do styku s produktem, jako jsou naběračky (svařované švy mezi rukojetí a miskou, nýty atd. znesnadňující čištění), dávkovací systémy (dávkovací šneky), (pneumatické) nakládací systémy a spojky.
Mletí drogy se používá k dosažení homogenity mísení, odstranění velkých agregátů u hrudkovitých a lepkavých materiálů, zvýšení technologických a biologických účinků.
Mletí prášků vede k určitému zvýšení pevnosti a počtu kontaktů mezi částicemi a v důsledku toho ke vzniku silných konglomerátů. S využitím této vlastnosti se v uhelném průmyslu získávají z drcených prášků silné granule metodou válcování.
Jemné mletí prášků léčivých látek se i přes možné výhody z hlediska biologické dostupnosti v technologii výroby pevných lékových forem až na ojedinělé případy příliš nepoužívá. Důvodem je skutečnost, že krystal je pevně vytvořená struktura s minimální volnou a vysokou vnitřní energií. Proto jsou k jeho destrukci zapotřebí značné vnější síly. Současně se štěpením se v krystalové soustavě zvyšuje tření, což snižuje působící vnější zatížení na hodnoty, které mohou způsobit pouze pružnou nebo nevýraznou plastickou deformaci. Účinnost rozmělňování proto, zejména u krystalických látek s vysokou teplotou tání, rychle klesá.
Za účelem zvýšení plastické deformace se do mletého prášku vnáší určité množství kapalné fáze.
Zvýšení volné energie krystalů během mletí může způsobit mechanickou a chemickou destrukci léčiv a snížit jejich stabilitu během skladování.
Mletí vysoce plastických látek s nízkými body tání, jako jsou kluzné látky a maziva, může vést k výraznému zvýšení jejich účinnosti při výrobě tablet.
Některé měkké konglomeráty prášků lze odstranit jejich proséváním nebo protíráním přes perforované desky nebo síta se specifickou velikostí otvorů. V jiných případech je prosévání nedílnou součástí mletí, aby se získala směs se specifickou distribucí velikosti částic.
Mletí se používá také pro zpracování nestandardních granulí a tablet.
Pro mletí prášků a granulí je navržena řada zařízení s různými pracovními orgány. Drticí jednotky jsou často součástí komplexu zařízení pro zpracování výchozích látek a konečných produktů - granulí (granulátory, míchačky granulí, klasifikátory atd.).
Vzhledem k malému množství rozemletých materiálů v továrnách se pro tyto účely, zejména pro mletí nestandardních granulí, používají peletizéry, kulové a kladívkové mlýny, mikromlýny atd.
Mletí prášků vede k určitému zvýšení pevnosti a počtu kontaktů mezi částicemi a v důsledku toho ke vzniku silných konglomerátů. S využitím této vlastnosti se v uhelném průmyslu získávají z drcených prášků silné granule metodou válcování.
Jemné mletí prášků léčivých látek se i přes možné výhody z hlediska biologické dostupnosti v technologii výroby pevných lékových forem až na ojedinělé případy příliš nepoužívá. Důvodem je skutečnost, že krystal je pevně vytvořená struktura s minimální volnou a vysokou vnitřní energií. Proto jsou k jeho destrukci zapotřebí značné vnější síly. Současně se štěpením se v krystalové soustavě zvyšuje tření, což snižuje působící vnější zatížení na hodnoty, které mohou způsobit pouze pružnou nebo nevýraznou plastickou deformaci. Účinnost rozmělňování proto, zejména u krystalických látek s vysokou teplotou tání, rychle klesá.
Za účelem zvýšení plastické deformace se do mletého prášku vnáší určité množství kapalné fáze.
Zvýšení volné energie krystalů během mletí může způsobit mechanickou a chemickou destrukci léčiv a snížit jejich stabilitu během skladování.
Mletí vysoce plastických látek s nízkými body tání, jako jsou kluzné látky a maziva, může vést k výraznému zvýšení jejich účinnosti při výrobě tablet.
Některé měkké konglomeráty prášků lze odstranit jejich proséváním nebo protíráním přes perforované desky nebo síta se specifickou velikostí otvorů. V jiných případech je prosévání nedílnou součástí mletí, aby se získala směs se specifickou distribucí velikosti částic.
Mletí se používá také pro zpracování nestandardních granulí a tablet.
Pro mletí prášků a granulí je navržena řada zařízení s různými pracovními orgány. Drticí jednotky jsou často součástí komplexu zařízení pro zpracování výchozích látek a konečných produktů - granulí (granulátory, míchačky granulí, klasifikátory atd.).
Vzhledem k malému množství rozemletých materiálů v továrnách se pro tyto účely, zejména pro mletí nestandardních granulí, používají peletizéry, kulové a kladívkové mlýny, mikromlýny atd.
Složky tabletové směsi léčiva a pomocné látky musí být důkladně promíchány, aby byly rovnoměrně rozloženy v celkové hmotě. Získání homogenní tabletové směsi je velmi důležitá a poměrně složitá technologická operace. Vzhledem k tomu, že prášky mají různé fyzikální a chemické vlastnosti: disperzitu, objemovou hmotnost, vlhkost, tekutost atd. V této fázi se používají dávkovací míchačky lopatkového typu, tvar lopatek může být různý, nejčastěji však šnekový nebo zetobřitý.
Přímé lisování je kombinací různých technologických postupů, které zlepšují základní technologické vlastnosti tabletovacího materiálu: tekutost a stlačitelnost a získávají z něj tablety, přičemž se obchází fáze granulace.
Metoda přímého lisování má řadu výhod. Umožňuje dosáhnout vysoké produktivity práce, výrazně zkrátit dobu technologického cyklu tím, že odpadá řada operací a fází, odpadá použití několika poloh zařízení, zmenšuje se výrobní prostor, snižují se energetické a mzdové náklady. Přímé lisování umožňuje získávat tablety z vlhkotvorných, tepelně labilních a nekompatibilních látek. V současné době se však touto metodou vyrábí méně než 20 druhů tablet. Důvodem je skutečnost, že většina léčiv nemá vlastnosti, které by přímé lisování zajišťovaly. Mezi tyto vlastnosti patří: izodiametrický tvar krystalů, dobrá tekutost a stlačitelnost, nízká přilnavost k lisovacímu nástroji na tablety.
V současné době se tabletování bez granulace provádí následujícími způsoby:
přidáním pomocných látek, které zlepšují technologické vlastnosti materiálu;
nuceným podáváním granulovaného materiálu ze zásobníku tabletovacího stroje do matrice;
pomocí předem řízené krystalizace lisované látky.
Velký význam pro přímé lisování má velikost, pevnost částic, stlačitelnost, tekutost, vlhkost a další vlastnosti látek. Například pro tablety chloridu sodného je přijatelný podlouhlý tvar částic, zatímco kulatý tvar je téměř nestlačitelný. Nejlepší tekutost vykazují hrubé prášky s rovnoramenným tvarem částic a nízkou pórovitostí - například laktosa a další podobné přípravky z této skupiny. Proto lze takové přípravky před granulací zhutnit. Nejlépe se osvědčily prášky léčiv s velikostí částic 0,5 - 1,0 mm, úhlem přirozeného sklonu menším než 42°, objemovou hmotností větší než 330 kg/m3 a pórovitostí menší než 37 %.
Skládají se z dostatečného počtu izodiametrických částic přibližně stejného frakčního složení a zpravidla neobsahují velké množství malých frakcí. Společná je jim schopnost rovnoměrného vylévání z nálevky působením vlastní hmotnosti, tj. schopnost samovolného dávkování podle objemu, a také poměrně dobrá stlačitelnost.
Naprostá většina léčiv však není schopna samovolného dávkování z důvodu značného (více než 70%) obsahu jemných částic a povrchových nerovností částic, které způsobují silné tření mezi částicemi. V těchto případech se přidávají pomocné látky, které zlepšují tokové vlastnosti a patří do třídy kluzných pomocných látek.
Touto metodou se vyrábějí tablety vitaminů, alkaloidů, efedrin-hydrochloridu a dalších.
Předsunutá krystalizace je jednou z nejobtížnějších metod získávání léčiv vhodných pro přímé lisování. Tato metoda se provádí dvěma způsoby:
rekrystalizace hotového produktu v požadovaném režimu;
volbou určitých podmínek krystalizace syntetizovaného produktu.
Použitím těchto metod se získá krystalická léčivá látka s krystaly dostatečně izometrické (rovnoosé) struktury, která volně vystupuje z nálevky a v důsledku toho snadno podléhá spontánnímu objemovému dávkování, které je předpokladem pro přímé lisování.
Pro zvýšení lisovatelnosti léčiv při přímém lisování se do práškové směsi přidávají suchá adheziva - nejčastěji mikrokrystalická celulóza (MCC) nebo polyethylenoxid (PEO). Díky své schopnosti absorbovat vodu a hydratovat jednotlivé vrstvy tablet má MCC příznivý vliv na uvolňování léčiv. MCC lze použít k výrobě tablet, které jsou pevné, ale ne vždy se dobře rozpadají.
Pro zlepšení rozložitelnosti tablet MCC se doporučuje přídavek ultraamylopektinu.
Modifikované škroby jsou indikovány pro přímé lisování. Ty vstupují do chemické interakce s léčivy, což významně ovlivňuje uvolňování a jejich biologickou aktivitu.
Mléčný cukr se často používá ke zlepšení tekutosti prášků, stejně jako granulovaný síran vápenatý, který má dobrou tekutost a poskytuje tabletám dostatečnou mechanickou pevnost. Cyklodextrin se rovněž používá ke zvýšení mechanické pevnosti tablet a jejich rozložitelnosti.
Pro přímé tabletování se doporučuje maltóza, která zajišťuje rovnoměrnou rychlost plnění a jako látka má nízkou hygroskopičnost. Používá se také směs laktózy a zesíťovaného polyvinylpyrolidonu.
Technologie výroby tablet spočívá v tom, že se léčivé látky důkladně smíchají s požadovaným množstvím pomocných látek a lisují se na tabletovacích strojích. Nevýhodou této metody je možnost rozvrstvení tabletové hmoty, změny dávkování během lisování při malém množství účinných látek a použitý vysoký tlak. Některé z těchto nevýhod jsou při tabletování minimalizovány vtlačením lisovaných látek do matrice. Realizace této metody se provádí některými konstrukčními změnami částí stroje, tj. vibrací botky, otáčením matrice v určitém úhlu během lisování, instalací hvězdicových míchadel různého provedení v plnicí nálevce, nasáváním materiálu do otvoru matrice samovolně vytvářeným podtlakem nebo speciálním propojením s vakuovým vedením.
Zřejmě nejperspektivnější by bylo nucené podávání lisovaných látek na základě vibrací nabíjecích trychtýřů v kombinaci s přijatelnou konstrukcí vahadel.
I přes pokroky v přímém lisování při výrobě tablet se však tato metoda používá pro omezený okruh farmaceutických látek.
Metoda přímého lisování má řadu výhod. Umožňuje dosáhnout vysoké produktivity práce, výrazně zkrátit dobu technologického cyklu tím, že odpadá řada operací a fází, odpadá použití několika poloh zařízení, zmenšuje se výrobní prostor, snižují se energetické a mzdové náklady. Přímé lisování umožňuje získávat tablety z vlhkotvorných, tepelně labilních a nekompatibilních látek. V současné době se však touto metodou vyrábí méně než 20 druhů tablet. Důvodem je skutečnost, že většina léčiv nemá vlastnosti, které by přímé lisování zajišťovaly. Mezi tyto vlastnosti patří: izodiametrický tvar krystalů, dobrá tekutost a stlačitelnost, nízká přilnavost k lisovacímu nástroji na tablety.
V současné době se tabletování bez granulace provádí následujícími způsoby:
přidáním pomocných látek, které zlepšují technologické vlastnosti materiálu;
nuceným podáváním granulovaného materiálu ze zásobníku tabletovacího stroje do matrice;
pomocí předem řízené krystalizace lisované látky.
Velký význam pro přímé lisování má velikost, pevnost částic, stlačitelnost, tekutost, vlhkost a další vlastnosti látek. Například pro tablety chloridu sodného je přijatelný podlouhlý tvar částic, zatímco kulatý tvar je téměř nestlačitelný. Nejlepší tekutost vykazují hrubé prášky s rovnoramenným tvarem částic a nízkou pórovitostí - například laktosa a další podobné přípravky z této skupiny. Proto lze takové přípravky před granulací zhutnit. Nejlépe se osvědčily prášky léčiv s velikostí částic 0,5 - 1,0 mm, úhlem přirozeného sklonu menším než 42°, objemovou hmotností větší než 330 kg/m3 a pórovitostí menší než 37 %.
Skládají se z dostatečného počtu izodiametrických částic přibližně stejného frakčního složení a zpravidla neobsahují velké množství malých frakcí. Společná je jim schopnost rovnoměrného vylévání z nálevky působením vlastní hmotnosti, tj. schopnost samovolného dávkování podle objemu, a také poměrně dobrá stlačitelnost.
Naprostá většina léčiv však není schopna samovolného dávkování z důvodu značného (více než 70%) obsahu jemných částic a povrchových nerovností částic, které způsobují silné tření mezi částicemi. V těchto případech se přidávají pomocné látky, které zlepšují tokové vlastnosti a patří do třídy kluzných pomocných látek.
Touto metodou se vyrábějí tablety vitaminů, alkaloidů, efedrin-hydrochloridu a dalších.
Předsunutá krystalizace je jednou z nejobtížnějších metod získávání léčiv vhodných pro přímé lisování. Tato metoda se provádí dvěma způsoby:
rekrystalizace hotového produktu v požadovaném režimu;
volbou určitých podmínek krystalizace syntetizovaného produktu.
Použitím těchto metod se získá krystalická léčivá látka s krystaly dostatečně izometrické (rovnoosé) struktury, která volně vystupuje z nálevky a v důsledku toho snadno podléhá spontánnímu objemovému dávkování, které je předpokladem pro přímé lisování.
Pro zvýšení lisovatelnosti léčiv při přímém lisování se do práškové směsi přidávají suchá adheziva - nejčastěji mikrokrystalická celulóza (MCC) nebo polyethylenoxid (PEO). Díky své schopnosti absorbovat vodu a hydratovat jednotlivé vrstvy tablet má MCC příznivý vliv na uvolňování léčiv. MCC lze použít k výrobě tablet, které jsou pevné, ale ne vždy se dobře rozpadají.
Pro zlepšení rozložitelnosti tablet MCC se doporučuje přídavek ultraamylopektinu.
Modifikované škroby jsou indikovány pro přímé lisování. Ty vstupují do chemické interakce s léčivy, což významně ovlivňuje uvolňování a jejich biologickou aktivitu.
Mléčný cukr se často používá ke zlepšení tekutosti prášků, stejně jako granulovaný síran vápenatý, který má dobrou tekutost a poskytuje tabletám dostatečnou mechanickou pevnost. Cyklodextrin se rovněž používá ke zvýšení mechanické pevnosti tablet a jejich rozložitelnosti.
Pro přímé tabletování se doporučuje maltóza, která zajišťuje rovnoměrnou rychlost plnění a jako látka má nízkou hygroskopičnost. Používá se také směs laktózy a zesíťovaného polyvinylpyrolidonu.
Technologie výroby tablet spočívá v tom, že se léčivé látky důkladně smíchají s požadovaným množstvím pomocných látek a lisují se na tabletovacích strojích. Nevýhodou této metody je možnost rozvrstvení tabletové hmoty, změny dávkování během lisování při malém množství účinných látek a použitý vysoký tlak. Některé z těchto nevýhod jsou při tabletování minimalizovány vtlačením lisovaných látek do matrice. Realizace této metody se provádí některými konstrukčními změnami částí stroje, tj. vibrací botky, otáčením matrice v určitém úhlu během lisování, instalací hvězdicových míchadel různého provedení v plnicí nálevce, nasáváním materiálu do otvoru matrice samovolně vytvářeným podtlakem nebo speciálním propojením s vakuovým vedením.
Zřejmě nejperspektivnější by bylo nucené podávání lisovaných látek na základě vibrací nabíjecích trychtýřů v kombinaci s přijatelnou konstrukcí vahadel.
I přes pokroky v přímém lisování při výrobě tablet se však tato metoda používá pro omezený okruh farmaceutických látek.
Granulace je proces přeměny práškového materiálu na zrna určité velikosti. To je nezbytné pro zlepšení tekutosti granulované hmoty, která je výsledkem výrazného zmenšení celkového povrchu částic při jejich slepování do granulí a následně odpovídajícího snížení tření, k němuž mezi těmito částicemi dochází při pohybu. Ke stratifikaci vícesložkové práškové směsi obvykle dochází v důsledku rozdílů ve velikosti částic a hodnotách specifické hmotnosti jejích složek, které jsou léčivými a pomocnými látkami. K této stratifikaci může dojít v důsledku různých vibrací tabletovacího stroje nebo jeho nálevky. Rozvolňování tabletové hmoty je nebezpečný a nepřijatelný proces, který v některých případech vede k téměř úplnému oddělení složky s nejvyšší specifickou hmotností od směsi a k selhání jejího dávkování. Granulace tomuto nebezpečí předchází, protože umožňuje slepení částic různých velikostí a hustot. Výsledný granulát, pokud je velikost výsledných granulí stejná, získává poměrně konstantní objemovou hmotnost. Důležitou roli hraje také pevnost granulí: silné granule jsou méně náchylné k otěru a mají lepší sypnost.
Granulace může být "mokrá" a "suchá". Při mokré granulaci se používají kapaliny - roztoky pomocných látek; při suché granulaci se smáčedla nepoužívají nebo se používají pouze v jednom konkrétním kroku přípravy materiálu ke granulaci.
Granulace může být "mokrá" a "suchá". Při mokré granulaci se používají kapaliny - roztoky pomocných látek; při suché granulaci se smáčedla nepoužívají nebo se používají pouze v jednom konkrétním kroku přípravy materiálu ke granulaci.
Metoda suché granulace spočívá ve smíchání prášků a jejich navlhčení roztoky lepidel ve smaltovacích míchačkách a následném vysušení na hrudkovitou hmotu. Hmota se pak pomocí válečků nebo diskového mlýna přemění na hrubý prášek. Peletizace mletím se používá v případě, že navlhčený materiál při stírání reaguje s materiálem. V některých případech, pokud se přípravky rozkládají v přítomnosti vody, vstupují do chemických reakcí vzájemného působení při sušení nebo podléhají fyzikálním změnám (tavení, měknutí, změna barvy) - jsou podrobeny briketování. Za tímto účelem se z prášku lisují brikety na speciálních briketovacích lisech s velkými matricemi (25-50 mm) pod vysokým tlakem. Vzniklé brikety se drtí na válcových nebo diskových mlýnech, frakcionují se pomocí sít a lisují se na peletovacích strojích na pelety o dané hmotnosti a průměru. Peletizaci metodou briketování lze použít také v případech, kdy má léčivá látka dobrou stlačitelnost a nevyžaduje dodatečné vázání částic pojivy.
V současné době se metodou suché granulace do tabletovací hmoty prášku zavádějí suchá pojiva (např. mikrokrystalická celulosa, polyethylenoxid), která pod tlakem zajišťují vazbu částic, a to jak hydrofilních, tak hydrofobních látek.
V současné době se metodou suché granulace do tabletovací hmoty prášku zavádějí suchá pojiva (např. mikrokrystalická celulosa, polyethylenoxid), která pod tlakem zajišťují vazbu částic, a to jak hydrofilních, tak hydrofobních látek.
Mokrá granulace se skládá z následujících operací:
a ) Mletí tabletové hmoty. Tento postup se obvykle provádí v kulových mlýnech a psali jsme o něm výše. Poté získaný prášek se prosévá přes vibrační síta.
Vibrační síta jsou vysoce účinná, efektivní a spolehlivá zařízení pro prosévání práškových, granulovaných a hrudkovitých materiálů a lze je použít i k odvodňování materiálů. Síta se obvykle dodávají ve dvoupatrovém uspořádání (prosévají se na tři frakce). Na přání zákazníka mohou být koše opatřeny jedním dalším patrem (dělení materiálu na 4 frakce) nebo může být ponecháno pouze jedno patro (dělení materiálu na 2 frakce) a mohou být instalována oka s požadovanou velikostí ok. Síta jsou k dispozici z nerezové nebo uhlíkové oceli.
b ) Zvlhčování. Jako pojiva se doporučuje používat vodu, alkohol, cukrový sirup, roztok želatiny a 5% škrobové pojivo. Potřebné množství pojiv se stanoví experimentálně pro každou hmotnost tablet. Aby prášek vůbec mohl granulovat, musí být do určité míry zvlhčen. Dostatečnost hydratace se posuzuje takto: malé množství hmoty (0,5 - 1 g) se stiskne mezi palcem a ukazováčkem; vzniklý "koláč" by se neměl lepit na prsty (nadměrná hydratace) a rozpadat se při pádu z výšky 15 - 20 cm (nedostatečná hydratace). Zvlhčování se provádí v míchačce s lopatkami ve tvaru písmene S (sigma), které se otáčejí různou rychlostí: přední - rychlostí 17 - 24 otáček za minutu a zadní - 8 - 11 otáček za minutu, lopatky se mohou otáčet v opačném směru. Pro vyprázdnění míchačky se těleso nakloní a hmota je lopatkami vytlačena ven.
c) Granulace se provádí protřením vzniklé hmoty přes síto o průměru 3 - 5 mm (číslo 20, 40 a 50) Použijte děrovaná síta z nerezové oceli, mosazi nebo bronzu. Není dovoleno používat síta z tkaného drátu, aby se do granulované hmoty nedostaly úlomky drátu. Mletí se provádí pomocí speciálních mlecích strojů - granulátorů. Do svislého děrovaného válce se nasype granulovaná hmota a pomocí pružinových lopatek se protře otvory.
d) Sušení a zpracování granulí. Granule se rozprostřou v tenké vrstvě na palety a suší se, někdy na vzduchu při pokojové teplotě, častěji však při teplotě 30-40 °C v sušicí komoře. Zbytková vlhkost v granulích by neměla překročit 2 %.
Operace míchání a rovnoměrného zvlhčování práškové směsi různými peletizačními roztoky se obvykle kombinují a provádějí v jednom míchacím zařízení. Někdy jsou operace míchání a peletizace spojeny v jednom stroji (vysokorychlostní míchačky - peletizátory). Míchání se dosahuje energickým nuceným kruhovým mícháním částic a jejich vzájemným narážením. Proces míchání k získání homogenní směsi trvá 3 - 5'. Poté se do předem smíchaného prášku v míchačce přidá peletizační kapalina a směs se míchá dalších 3 - 10'. Po dokončení procesu peletizace se otevře vypouštěcí ventil a hotový výrobek se vysype pomalým otáčením škrabky. Další konstrukcí přístroje pro kombinaci operací míchání a peletizace je odstředivý míchač - peletizér.
V porovnání se sušením v sušicích skříních, které mají nízkou produktivitu a kde doba sušení dosahuje 20 až 24 hodin, se za perspektivnější považuje sušení granulí ve fluidním loži (fluidizovaném loži). Jeho hlavními výhodami jsou: vysoká intenzita procesu; snížení měrných nákladů na energii; možnost úplné automatizace procesu.
Pokud se operace mokré peletizace provádějí v samostatných zařízeních, pak po sušení granulí následuje operace suché peletizace. Po vysušení nejsou pelety homogenní hmotou a často obsahují hrudky shlukovaných granulí. Proto se pelety znovu podávají do mlýnku. Poté se vzniklý prach z granulí prosévá.
Protože granule získané po suché granulaci mají drsný povrch, což ztěžuje jejich vysypávání ze zásobníku v procesu tabletování, a navíc se granule mohou lepit na matrici a razidla tabletovacího lisu, což způsobuje kromě úbytku hmotnosti i vady tablet, přistupuje se k operaci "práškování" granulí. Tato operace se provádí volným nanesením jemně mletých látek na povrch granulí. Pudrováním se do hmoty granulí vnášejí kluzné a kypřící látky.
a ) Mletí tabletové hmoty. Tento postup se obvykle provádí v kulových mlýnech a psali jsme o něm výše. Poté získaný prášek se prosévá přes vibrační síta.
Vibrační síta jsou vysoce účinná, efektivní a spolehlivá zařízení pro prosévání práškových, granulovaných a hrudkovitých materiálů a lze je použít i k odvodňování materiálů. Síta se obvykle dodávají ve dvoupatrovém uspořádání (prosévají se na tři frakce). Na přání zákazníka mohou být koše opatřeny jedním dalším patrem (dělení materiálu na 4 frakce) nebo může být ponecháno pouze jedno patro (dělení materiálu na 2 frakce) a mohou být instalována oka s požadovanou velikostí ok. Síta jsou k dispozici z nerezové nebo uhlíkové oceli.
b ) Zvlhčování. Jako pojiva se doporučuje používat vodu, alkohol, cukrový sirup, roztok želatiny a 5% škrobové pojivo. Potřebné množství pojiv se stanoví experimentálně pro každou hmotnost tablet. Aby prášek vůbec mohl granulovat, musí být do určité míry zvlhčen. Dostatečnost hydratace se posuzuje takto: malé množství hmoty (0,5 - 1 g) se stiskne mezi palcem a ukazováčkem; vzniklý "koláč" by se neměl lepit na prsty (nadměrná hydratace) a rozpadat se při pádu z výšky 15 - 20 cm (nedostatečná hydratace). Zvlhčování se provádí v míchačce s lopatkami ve tvaru písmene S (sigma), které se otáčejí různou rychlostí: přední - rychlostí 17 - 24 otáček za minutu a zadní - 8 - 11 otáček za minutu, lopatky se mohou otáčet v opačném směru. Pro vyprázdnění míchačky se těleso nakloní a hmota je lopatkami vytlačena ven.
c) Granulace se provádí protřením vzniklé hmoty přes síto o průměru 3 - 5 mm (číslo 20, 40 a 50) Použijte děrovaná síta z nerezové oceli, mosazi nebo bronzu. Není dovoleno používat síta z tkaného drátu, aby se do granulované hmoty nedostaly úlomky drátu. Mletí se provádí pomocí speciálních mlecích strojů - granulátorů. Do svislého děrovaného válce se nasype granulovaná hmota a pomocí pružinových lopatek se protře otvory.
d) Sušení a zpracování granulí. Granule se rozprostřou v tenké vrstvě na palety a suší se, někdy na vzduchu při pokojové teplotě, častěji však při teplotě 30-40 °C v sušicí komoře. Zbytková vlhkost v granulích by neměla překročit 2 %.
Operace míchání a rovnoměrného zvlhčování práškové směsi různými peletizačními roztoky se obvykle kombinují a provádějí v jednom míchacím zařízení. Někdy jsou operace míchání a peletizace spojeny v jednom stroji (vysokorychlostní míchačky - peletizátory). Míchání se dosahuje energickým nuceným kruhovým mícháním částic a jejich vzájemným narážením. Proces míchání k získání homogenní směsi trvá 3 - 5'. Poté se do předem smíchaného prášku v míchačce přidá peletizační kapalina a směs se míchá dalších 3 - 10'. Po dokončení procesu peletizace se otevře vypouštěcí ventil a hotový výrobek se vysype pomalým otáčením škrabky. Další konstrukcí přístroje pro kombinaci operací míchání a peletizace je odstředivý míchač - peletizér.
V porovnání se sušením v sušicích skříních, které mají nízkou produktivitu a kde doba sušení dosahuje 20 až 24 hodin, se za perspektivnější považuje sušení granulí ve fluidním loži (fluidizovaném loži). Jeho hlavními výhodami jsou: vysoká intenzita procesu; snížení měrných nákladů na energii; možnost úplné automatizace procesu.
Pokud se operace mokré peletizace provádějí v samostatných zařízeních, pak po sušení granulí následuje operace suché peletizace. Po vysušení nejsou pelety homogenní hmotou a často obsahují hrudky shlukovaných granulí. Proto se pelety znovu podávají do mlýnku. Poté se vzniklý prach z granulí prosévá.
Protože granule získané po suché granulaci mají drsný povrch, což ztěžuje jejich vysypávání ze zásobníku v procesu tabletování, a navíc se granule mohou lepit na matrici a razidla tabletovacího lisu, což způsobuje kromě úbytku hmotnosti i vady tablet, přistupuje se k operaci "práškování" granulí. Tato operace se provádí volným nanesením jemně mletých látek na povrch granulí. Pudrováním se do hmoty granulí vnášejí kluzné a kypřící látky.
Prachové frakce se z povrchu tablet vystupujících z lisu na tablety odstraňují pomocí odprášení (vibrační odprášení tablet a šroubové odprášení tablet). Tablety procházejí rotujícím perforovaným bubnem a jsou zbaveny prachu, který je odsáván vysavačem.
Získání tablety je složitý pracný proces sestávající z několika technologických kroků, z nichž každý je velmi důležitý, protože tableta musí splňovat řadu požadavků: vzhled, pevnost, průměrnou hmotnost, rozpadavost, rozpouštění, odolnost proti otěru atd. V této části se budeme zabývat volbou tvaru a designu po technologické stránce. Na trhu převažují především kulaté tvary tablet s různými profily. V poslední době však výrobci stále častěji používají na tabletách rozlišovací znaky nebo volí jiné tvary tablet. Jedním z důvodů vzniku tabletů s logem a tabletů jiných než kulatých tvarů je snaha výrobce odlišit svůj výrobek, aby byl na trhu rozpoznatelný.
Design tabletů umožňuje dát výrobku charakteristické rysy, které jej snadno identifikují mezi podobnými a které ovlivňují loajalitu spotřebitelů ke značce.
Při volbě tvaru tabletu je důležité být kreativní v jeho designu. Fantazie designéra může navrhnout jakýkoli tvar: kromě tradičního kulatého může být tablet oválný, eliptický, čtvercový, mnohoúhelníkový atd. Můžete tedy použít různé geometrické tvary, které tabletu dodají identitu značky.
Tvar tabletu je důležitým parametrem z hlediska jeho funkčnosti - pro zjednodušení procesu balení, orientace tabletu při aplikaci loga i snadného používání. Použití zářezu na povrchu tablety umožňuje rozdělit tabletu na menší kontrolované dávky: jeden zářez pro rozdělení tablety na dvě části, dva zářezy pro rozdělení na čtyři části (čtyřdílný řez). Je také možné použít speciální tvar zářezu, pokud je nutné tabletu zlomit stiskem prstu, což je velmi výhodné pro tablety malých rozměrů.
Profil tablety je důležitý při nanášení filmové nebo cukrové potahové vrstvy na tabletu. Jeho změnou lze zvětšit nebo zmenšit povrch tablety, což může být důležité pro dosažení požadované rozpustnosti nebo řízeného uvolňování účinných látek tablety.
Logo nebo obrázek vytištěný přímo na tabletu vylisováním nebo potiskem na potah tablety je dalším způsobem, jak dát značce rozpoznatelnost. Lze použít obrázky, kresby a znaky, což je pro průmysl velmi důležité.
Vyražení raznice je velmi specializovaná oblast, která vyžaduje pozornost a zkušenosti, aby byl zajištěn optimální výkon. Výrobce lisovacích nástrojů vám poradí, jak zvolit nejlepší znak, styl a velikost písma, abyste se při výrobě tablet vyhnuli problémům, jako je odlamování, deaminace, a při nanášení potahů bobtnání, dutiny a eroze vnitřku potahů apod. Kvalita a profesionalita nanášení reliéfu také určuje odolnost a životnost lisovacího nástroje.
Konstrukce tablety, použitý lisovací nástroj a jeho údržba přímo ovlivňují kvalitu vyrobené tablety. Pořízení lisovacích nástrojů z vysoce kvalitních ocelí s lepšími vlastnostmi, minimálními tolerancemi a jemným leštěním je pouze jednou stránkou věci. Je třeba provádět pravidelná hodnocení lisovacího nástroje a sledovat, jak důsledně a přesně jsou tablety vyráběny. Správná běžná údržba lisovacích nástrojů, včetně čištění, leštění, měření a monitorování, jakož i bezpečné a spolehlivé skladování nástrojů, může prodloužit životnost lisovacího zařízení.
Design tabletů umožňuje dát výrobku charakteristické rysy, které jej snadno identifikují mezi podobnými a které ovlivňují loajalitu spotřebitelů ke značce.
Při volbě tvaru tabletu je důležité být kreativní v jeho designu. Fantazie designéra může navrhnout jakýkoli tvar: kromě tradičního kulatého může být tablet oválný, eliptický, čtvercový, mnohoúhelníkový atd. Můžete tedy použít různé geometrické tvary, které tabletu dodají identitu značky.
Tvar tabletu je důležitým parametrem z hlediska jeho funkčnosti - pro zjednodušení procesu balení, orientace tabletu při aplikaci loga i snadného používání. Použití zářezu na povrchu tablety umožňuje rozdělit tabletu na menší kontrolované dávky: jeden zářez pro rozdělení tablety na dvě části, dva zářezy pro rozdělení na čtyři části (čtyřdílný řez). Je také možné použít speciální tvar zářezu, pokud je nutné tabletu zlomit stiskem prstu, což je velmi výhodné pro tablety malých rozměrů.
Profil tablety je důležitý při nanášení filmové nebo cukrové potahové vrstvy na tabletu. Jeho změnou lze zvětšit nebo zmenšit povrch tablety, což může být důležité pro dosažení požadované rozpustnosti nebo řízeného uvolňování účinných látek tablety.
Logo nebo obrázek vytištěný přímo na tabletu vylisováním nebo potiskem na potah tablety je dalším způsobem, jak dát značce rozpoznatelnost. Lze použít obrázky, kresby a znaky, což je pro průmysl velmi důležité.
Vyražení raznice je velmi specializovaná oblast, která vyžaduje pozornost a zkušenosti, aby byl zajištěn optimální výkon. Výrobce lisovacích nástrojů vám poradí, jak zvolit nejlepší znak, styl a velikost písma, abyste se při výrobě tablet vyhnuli problémům, jako je odlamování, deaminace, a při nanášení potahů bobtnání, dutiny a eroze vnitřku potahů apod. Kvalita a profesionalita nanášení reliéfu také určuje odolnost a životnost lisovacího nástroje.
Konstrukce tablety, použitý lisovací nástroj a jeho údržba přímo ovlivňují kvalitu vyrobené tablety. Pořízení lisovacích nástrojů z vysoce kvalitních ocelí s lepšími vlastnostmi, minimálními tolerancemi a jemným leštěním je pouze jednou stránkou věci. Je třeba provádět pravidelná hodnocení lisovacího nástroje a sledovat, jak důsledně a přesně jsou tablety vyráběny. Správná běžná údržba lisovacích nástrojů, včetně čištění, leštění, měření a monitorování, jakož i bezpečné a spolehlivé skladování nástrojů, může prodloužit životnost lisovacího zařízení.
Lisování (tabletování). Jedná se o proces formování tablet z granulovaného nebo práškového materiálu pod tlakem. V moderní farmaceutické výrobě se tabletování provádí na speciálních lisech - tabletovacích lisech, jiný název - rotační tabletovací stroj (RTM).
Lisování na tabletovacích lisech se provádí - lisovacím nástrojem, který se skládá z matrice a dvou razníků.
Technologický cyklus tabletovacích lisů se skládá z řady na sebe navazujících operací: dávkování materiálu, lisování (tvorba tablety), její vyhození a vysypání. Všechny tyto operace se provádějí automaticky jedna po druhé pomocí příslušných pohonů.
Existují dva typy tabletovacích strojů, které se liší principem činnosti, konstrukcí a kapacitou: klikové a rotační.
Klikové modely jsou jednopolohové a nemají ve svém složení žádné pohyblivé prvky: výchozí materiál a hotový výrobek jsou ve statické poloze. Za každou fázi technologického cyklu (nakládání, dávkování, lisování, vyhazování) odpovídá určitý mechanismus. Charakteristické je, že lisování provádí jediné zařízení, což umožňuje absolutní homogenitu získaných tablet.
Rotační stroje jsou složitější a jsou určeny především pro velké farmaceutické společnosti s hromadnou výrobou léčiv ve velkém množství. Jedná se o vícepolohová zařízení podporující kontinuální pohyb dopravníku. Současně pracuje několik desítek lisů, což výrazně zvyšuje produktivitu stroje. Další věcí, která ovlivňuje produktivitu zařízení i jeho cenu, je počet nabíjecích trychtýřů (jeden nebo dva).
Mezi další výhody rotačních strojů patří rovnoměrná hustota a vysoká kvalita pelet, stabilita a rovnoměrnost práce, absence prachu. Složitost instalace a vyvážení, nutnost přísné unifikace několika souprav lisů, drahé provozní náklady však omezují oblast jejich použití a činí je pro malé podniky nerentabilními. Proto se při výběru zařízení pro pracoviště na výrobu tabletových lékových forem doporučuje zvážit rozsah činnosti, denní kapacitu, sortimentní strukturu a výrobní plány podniku.
Lisování na tabletovacích lisech se provádí - lisovacím nástrojem, který se skládá z matrice a dvou razníků.
Technologický cyklus tabletovacích lisů se skládá z řady na sebe navazujících operací: dávkování materiálu, lisování (tvorba tablety), její vyhození a vysypání. Všechny tyto operace se provádějí automaticky jedna po druhé pomocí příslušných pohonů.
Existují dva typy tabletovacích strojů, které se liší principem činnosti, konstrukcí a kapacitou: klikové a rotační.
Klikové modely jsou jednopolohové a nemají ve svém složení žádné pohyblivé prvky: výchozí materiál a hotový výrobek jsou ve statické poloze. Za každou fázi technologického cyklu (nakládání, dávkování, lisování, vyhazování) odpovídá určitý mechanismus. Charakteristické je, že lisování provádí jediné zařízení, což umožňuje absolutní homogenitu získaných tablet.
Rotační stroje jsou složitější a jsou určeny především pro velké farmaceutické společnosti s hromadnou výrobou léčiv ve velkém množství. Jedná se o vícepolohová zařízení podporující kontinuální pohyb dopravníku. Současně pracuje několik desítek lisů, což výrazně zvyšuje produktivitu stroje. Další věcí, která ovlivňuje produktivitu zařízení i jeho cenu, je počet nabíjecích trychtýřů (jeden nebo dva).
Mezi další výhody rotačních strojů patří rovnoměrná hustota a vysoká kvalita pelet, stabilita a rovnoměrnost práce, absence prachu. Složitost instalace a vyvážení, nutnost přísné unifikace několika souprav lisů, drahé provozní náklady však omezují oblast jejich použití a činí je pro malé podniky nerentabilními. Proto se při výběru zařízení pro pracoviště na výrobu tabletových lékových forem doporučuje zvážit rozsah činnosti, denní kapacitu, sortimentní strukturu a výrobní plány podniku.
Jednorázový děrovací lis na tablety nazývaný také excentrický lis nebo lis s jednou stanicí je nejjednodušším strojem pro výrobu tablet. Jednopunčový tabletový lis, jak již název napovídá, využívá jednu sadu staničních nástrojů, kterou je matrice a dvojice horních a dolních razníků.
Zhutňovací síla na materiál náplně působí pouze horním razníkem, zatímco spodní razník je statický; takovýto účinek je ekvivalentní kladivovému pohybu a v důsledku toho se lis s jedním razníkem označuje jako proces lisování. Jednoduchý děrovací lis vyrábí přibližně 60-85 tablet za minutu. Lis na tablety s jedním děrováním může být ruční nebo automatický.
Součásti/funkční části jednoděrového tabletovacího lisu:
Násypka - Je spojena s podávací botkou a sypou se do ní granule/práškové směsi před tabletováním nebo lisováním. Násypka může být plněna ručně nebo pomocí mechanického zařízení při následném tabletování.
Dutina matrice - V dutině matrice se práškové granule lisují do tablet. Matrice určuje;
průměr tablety;
velikost tablety;
do určité míry tloušťku tablety.
Děrování - skládá se z horního a dolního děrování a v matrici stlačuje prášek do tablet různých tvarů.
Vačkový vozík - vede polohu/pohyb razníků.
Nastavovač tablet - slouží k nastavení objemu stlačovaného prášku a určuje tak hmotnost tablety.
Seřizovač vyhazování - usnadňuje vyhození tablety z dutiny lisovací formy po jejím stlačení.
Při výrobě tablet pomocí jednoho razníku horní razník stlačuje prášek do tablet, zatímco spodní razník tabletu vyhazuje.
Sled událostí při tvorbě tablety.
Děje spojené s výrobou tablet lze rozdělit do 3 fází:
1) Vyplňování.
2) Lisování.
3) Vyhazování.
Filtrování:
1. pozice - horní razník se zvedne a spodní razník klesne, čímž se ve výlisku vytvoří dutina.
Poloha 2 - Podávací botka se pohybuje nad dutinou matrice a granule padají do dutiny matrice vlivem gravitace ze zásobníku.
Stlačování:
Poloha 3 - podávací botka se posune z cesty a násypný razník klesne, aby se směs granulí a prášku stlačila do tablet postupným snižováním pórovitosti obsahu matrice a vytlačováním částic do těsného vzájemného kontaktu.
Vyhazování:
Poloha 4 - horní razník se zasune a dolní razník se rovněž posune nahoru, aby došlo k vyhození stlačené tablety. Celá událost se opakuje stále dokola, jednotka je vyčerpána.
Zhutňovací síla na materiál náplně působí pouze horním razníkem, zatímco spodní razník je statický; takovýto účinek je ekvivalentní kladivovému pohybu a v důsledku toho se lis s jedním razníkem označuje jako proces lisování. Jednoduchý děrovací lis vyrábí přibližně 60-85 tablet za minutu. Lis na tablety s jedním děrováním může být ruční nebo automatický.
Součásti/funkční části jednoděrového tabletovacího lisu:
Násypka - Je spojena s podávací botkou a sypou se do ní granule/práškové směsi před tabletováním nebo lisováním. Násypka může být plněna ručně nebo pomocí mechanického zařízení při následném tabletování.
Dutina matrice - V dutině matrice se práškové granule lisují do tablet. Matrice určuje;
průměr tablety;
velikost tablety;
do určité míry tloušťku tablety.
Děrování - skládá se z horního a dolního děrování a v matrici stlačuje prášek do tablet různých tvarů.
Vačkový vozík - vede polohu/pohyb razníků.
Nastavovač tablet - slouží k nastavení objemu stlačovaného prášku a určuje tak hmotnost tablety.
Seřizovač vyhazování - usnadňuje vyhození tablety z dutiny lisovací formy po jejím stlačení.
Při výrobě tablet pomocí jednoho razníku horní razník stlačuje prášek do tablet, zatímco spodní razník tabletu vyhazuje.
Sled událostí při tvorbě tablety.
Děje spojené s výrobou tablet lze rozdělit do 3 fází:
1) Vyplňování.
2) Lisování.
3) Vyhazování.
Filtrování:
1. pozice - horní razník se zvedne a spodní razník klesne, čímž se ve výlisku vytvoří dutina.
Poloha 2 - Podávací botka se pohybuje nad dutinou matrice a granule padají do dutiny matrice vlivem gravitace ze zásobníku.
Stlačování:
Poloha 3 - podávací botka se posune z cesty a násypný razník klesne, aby se směs granulí a prášku stlačila do tablet postupným snižováním pórovitosti obsahu matrice a vytlačováním částic do těsného vzájemného kontaktu.
Vyhazování:
Poloha 4 - horní razník se zasune a dolní razník se rovněž posune nahoru, aby došlo k vyhození stlačené tablety. Celá událost se opakuje stále dokola, jednotka je vyčerpána.
Rotační lis na tablety je mechanické zařízení, které má na rozdíl od lisu na tablety s jedním děrováním několik nástrojových stanic, které se otáčejí, aby stlačily směs granulí a prášku do tablet jednotné velikosti, tvaru (v závislosti na konstrukci děrování) a rovnoměrné hmotnosti. Byl vyvinut za účelem zvýšení produkce tablet.
U rotačního lisu na tablety působí na plnicí materiál zhutňovací síla horního i dolního razníku, přičemž práškové granule se stlačují uprostřed. Tento způsob lisování je známý jako harmonikový typ lisování. Kapacita rotačního lisu na tablety je určena rychlostí otáčení turrentu a počtem stanic na lisu.
Dutina lisu - Zde se práškové granule lisují do tablet a určuje:
Průměr tablety.
velikost tablety
do určité míry tloušťku tablety.
Podávací lopatka - Pomáhá vtlačit krmivo/ granulát do lisovacích forem, zejména při rychlejší rotaci.
Děrovací nástroje - zahrnují horní a dolní děrovací nástroje. Pohybují se v otvoru matrice a stlačují granule do tablet.
Dolní vačková dráha - Vede dolní razidlo během fáze plnění tak, aby byl otvor matrice přeplněn a umožnil přesné nastavení.
Vačkové dráhy - vedou pohyb horního i spodního razníku.
Dept of fill/capacity control - Tato funkce nastavuje spodní dráhu razníku během druhé části fáze plnění, aby bylo zajištěno, že v matrici zůstane před lisováním odpovídající množství granulí.
Rekompresní válce - Tento válec působí na granule počáteční kompresní silou, aby se zbavily přebytečného vzduchu, který by mohl být zachycen v matrici.
Hlavní lisovací válec - tento válec vyvíjí konečnou lisovací sílu potřebnou pro tvorbu tablet.
Vyhazovací vačka -vede spodní razník nahoru, čímž usnadňuje vyhození tablet z dutiny matrice po lisování.
Vyjímací lopatka - Je umístěna před krytem podavače a vychyluje tablety do vypouštěcího žlabu.
Vypouštěcí žlab - tudy prochází tableta, která se po vychýlení odběrovou lopatkou odebírá.
1) typ "B"
2) typ "D"
Výše uvedený typ konfigurace představuje většinu dnes používaných konfigurací nástrojů.
Typ "B" s průměrem raznice 1,1875 palce. (30,16 mm), které jsou vhodné pro všechny velikosti tablet až do maximální velikosti razníků "B".
Menší raznice "BB" (malá raznice "B"), která má průměr 0,945 palce. (24 mm). Tento typ raznice je vhodný pro tablety do průměru 9 mm nebo maximálně 11 mm.
Tabletovací stroje jsou navrženy tak, aby mohly být používány buď s nástroji "B", nebo "D", ale ne s oběma. Lisovací síla dosažitelná ve stroji závisí na typu použitých nástrojů. Stroje, které jsou konstruovány pro nástroje typu "B", vyvíjejí maximální přítlačnou sílu 6,5 tuny a stroje, které používají konfiguraci typu "D", vyvíjejí přítlačnou sílu 10 tun.
Stejně tak existují některé speciální stroje, které jsou konstruovány se záměrem vyvíjet vyšší přítlačné síly. Maximální síla, kterou lze vyvinout na určitou velikost a tvar tablety, se řídí velikostí děrovacího hrotu nebo maximální silou, pro kterou je stroj konstruován.
Jednotliví výrobci lisů na tablety se snažili dosáhnout vyššího výkonu tím, že;
zvýšením efektivního počtu razníků.
Zvyšováním počtu stanic.
zvýšením počtu lisovacích bodů.
zvýšení rychlosti lisovacího proudu.
Každý z výše uvedených přístupů má své výhody a omezení.
Rotační lis má výkon mezi 9000 - 234000 tab/hod, čímž šetří čas a odpovídá vysoké poptávce po tabletové lékové formě.
Dutinu naplněnou práškem lze automaticky řídit pomocí pohyblivého podavače.
Rotační lis snižuje plýtvání cenným složením v nespecifických tabletách.
Stroj umožňuje nezávislou kontrolu hmotnosti i tvrdosti.
U rotačního lisu na tablety působí na plnicí materiál zhutňovací síla horního i dolního razníku, přičemž práškové granule se stlačují uprostřed. Tento způsob lisování je známý jako harmonikový typ lisování. Kapacita rotačního lisu na tablety je určena rychlostí otáčení turrentu a počtem stanic na lisu.
Součásti/funkční části rotačního lisu na tablety (vícemístný lis na tablety).
Násypka - v násypce se nachází směs granulí a prášku (API a pomocná látka), která má být slisována do tablet.Dutina lisu - Zde se práškové granule lisují do tablet a určuje:
Průměr tablety.
velikost tablety
do určité míry tloušťku tablety.
Podávací lopatka - Pomáhá vtlačit krmivo/ granulát do lisovacích forem, zejména při rychlejší rotaci.
Děrovací nástroje - zahrnují horní a dolní děrovací nástroje. Pohybují se v otvoru matrice a stlačují granule do tablet.
Dolní vačková dráha - Vede dolní razidlo během fáze plnění tak, aby byl otvor matrice přeplněn a umožnil přesné nastavení.
Vačkové dráhy - vedou pohyb horního i spodního razníku.
Dept of fill/capacity control - Tato funkce nastavuje spodní dráhu razníku během druhé části fáze plnění, aby bylo zajištěno, že v matrici zůstane před lisováním odpovídající množství granulí.
Rekompresní válce - Tento válec působí na granule počáteční kompresní silou, aby se zbavily přebytečného vzduchu, který by mohl být zachycen v matrici.
Hlavní lisovací válec - tento válec vyvíjí konečnou lisovací sílu potřebnou pro tvorbu tablet.
Vyhazovací vačka -vede spodní razník nahoru, čímž usnadňuje vyhození tablet z dutiny matrice po lisování.
Vyjímací lopatka - Je umístěna před krytem podavače a vychyluje tablety do vypouštěcího žlabu.
Vypouštěcí žlab - tudy prochází tableta, která se po vychýlení odběrovou lopatkou odebírá.
Klasifikace rotačního lisu na tablety.
Rotační lisy na tablety lze klasifikovat několika způsoby, ale nejdůležitější z těchto klasifikací je založena na typu nástrojů, s nimiž má být stroj používán. Sada nástrojů se skládá z matrice a k ní přidružených razníků. V zásadě existují dva typy nástrojového vybavení:1) typ "B"
2) typ "D"
Výše uvedený typ konfigurace představuje většinu dnes používaných konfigurací nástrojů.
Typ "B"
Konfigurace typu "B" má běžný průměr hlavně razníku 0,750 palce. (19 mm). Typ "B" lze použít se dvěma typy raznic nebo lze říci, že má dvě různé velikosti raznic:Typ "B" s průměrem raznice 1,1875 palce. (30,16 mm), které jsou vhodné pro všechny velikosti tablet až do maximální velikosti razníků "B".
Menší raznice "BB" (malá raznice "B"), která má průměr 0,945 palce. (24 mm). Tento typ raznice je vhodný pro tablety do průměru 9 mm nebo maximálně 11 mm.
Typ "D"
Tento typ má větší jmenovitý průměr válce 1 palec. (25,4 mm) a průměr matrice 1,500 palce. (38,10 mm), a je tedy vhodný pro tablety o maximálním průměru nebo maximální délce 25,4 mm.Tabletovací stroje jsou navrženy tak, aby mohly být používány buď s nástroji "B", nebo "D", ale ne s oběma. Lisovací síla dosažitelná ve stroji závisí na typu použitých nástrojů. Stroje, které jsou konstruovány pro nástroje typu "B", vyvíjejí maximální přítlačnou sílu 6,5 tuny a stroje, které používají konfiguraci typu "D", vyvíjejí přítlačnou sílu 10 tun.
Stejně tak existují některé speciální stroje, které jsou konstruovány se záměrem vyvíjet vyšší přítlačné síly. Maximální síla, kterou lze vyvinout na určitou velikost a tvar tablety, se řídí velikostí děrovacího hrotu nebo maximální silou, pro kterou je stroj konstruován.
Jednotliví výrobci lisů na tablety se snažili dosáhnout vyššího výkonu tím, že;
zvýšením efektivního počtu razníků.
Zvyšováním počtu stanic.
zvýšením počtu lisovacích bodů.
zvýšení rychlosti lisovacího proudu.
Každý z výše uvedených přístupů má své výhody a omezení.
Výhody rotačního lisu na tablety (vícestaniční lis na tablety).
Vysoké produktivity lze dosáhnout s minimálním množstvím práce a zároveň ušetřit peníze.Rotační lis má výkon mezi 9000 - 234000 tab/hod, čímž šetří čas a odpovídá vysoké poptávce po tabletové lékové formě.
Dutinu naplněnou práškem lze automaticky řídit pomocí pohyblivého podavače.
Rotační lis snižuje plýtvání cenným složením v nespecifických tabletách.
Stroj umožňuje nezávislou kontrolu hmotnosti i tvrdosti.
Pro výrobu správné kvality a množství tablet je nejdůležitější správné objednání, kontrola, manipulace a údržba lisovacího nástroje. Používání lisovacích nástrojů, které nesplňují specifikace, může ovlivnit kvalitu tablet, účinnost lisování a rychlost výroby tablet. Lisovací nástroje, které nevyhovují specifikacím, mohou také zkrátit životnost razníků, snížit produktivitu lisování tablet a způsobit vážné poškození lisovacího nástroje a jedů.
Kvalita lisovacího nástroje je mnohem důležitější než jeho cena. Vadné lisovací nástroje mohou vést k obrovským ztrátám výrobků, snížení produktivity, nákladů na zpracování a/nebo přepracování nekvalitních tablet.
Je velmi důležité určit ve firmě osobu nebo útvar, který bude zodpovědný za manipulaci s lisovacím nástrojem, jeho údržbu a servis, vedení dokumentace (kmenových souborů) a pořizování kopií výkresů tablet a lisovacího nástroje. Taková osoba nebo osoby by měly být svědomité, přizpůsobivé a hlavně dobře vyškolené v technikách manipulace s lisovacím nástrojem. Ideální pro takovou práci jsou pracovníci se základními znalostmi mechaniky; strojírenské znalosti však nejsou podmínkou.
Kvalita lisovacího nástroje je mnohem důležitější než jeho cena. Vadné lisovací nástroje mohou vést k obrovským ztrátám výrobků, snížení produktivity, nákladů na zpracování a/nebo přepracování nekvalitních tablet.
Je velmi důležité určit ve firmě osobu nebo útvar, který bude zodpovědný za manipulaci s lisovacím nástrojem, jeho údržbu a servis, vedení dokumentace (kmenových souborů) a pořizování kopií výkresů tablet a lisovacího nástroje. Taková osoba nebo osoby by měly být svědomité, přizpůsobivé a hlavně dobře vyškolené v technikách manipulace s lisovacím nástrojem. Ideální pro takovou práci jsou pracovníci se základními znalostmi mechaniky; strojírenské znalosti však nejsou podmínkou.
Last edited by a moderator:
