Některé soli amfetaminu

[GhostChemist]

V literatuře jsou známy následující farmaceuticky přijatelné soli A:
V případě, že se jedná o 2-hydroxyetansulfonát, 2-naftalensulfonát, 3-hydroxy-2-naftoát, 3-fenylpropionát, acetát, adipát, alginát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, benzylát, bikarbonát, bisulfát, bitartrát, borát, butyrát, vápenatá sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové, kamforát, kamforsulfonát, camsylát, karonát, citrát, klavulanát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, edetát, estolát, ezylát, ethanesulfonát, finnarát, gluceptát, glukogeptianát, glukonát, glutamát, glycerofosfát, glykolylarsanilát, hemisulfát, heptanoát, hexafluorofosfát, hexanoát, hexylresorcinát, hydramin, hydrobromid, hydrochlorid, hydrojodid, hydroxynaftoát, jodid, isothionát, laktát, laktobionát, laurát, laurylsulfonát, malát, maleát, mandelát, mesylát, metansulfonát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mukát, naftylan, napsylát, nikotinát, dusičnan, N-methylglukamínová amonná sůl, oleát, oxalát, palmitát, pantothenát, pektinát, persulfát, fosforečnan, fosfátylfosfát, pikrát, pivalát, polygalakturonát, propionát, p-toluensulfonát, sacharát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, sulfosalicylát, suramát, tanát, tartrát, theoklát, thiokyanát, tosylát, triethyljodid, undekanoát, valerát atd. (Berge et al.). (1977) "Pharmaceutical Salts", J Pharm. Sci. 66:1-19).

V této praktické práci byla provedena syntéza 16 solí amfetaminu.

Jedná se o tyto látky:
Sacharinát, adipát, fosfát, aspartát monohydrát, malát, citrát, glutamát, glutamát hydrochlorid, benzoát, acetylsalicylát, tartrát, sukcinát, propionát, chlorid, bromid, acetát .

U těchto solí byly stanoveny fyzikálně-chemické a organoleptické parametry.

Příprava alkoholového roztoku amfetaminové báze se standardní koncentrací

Činidla a materiály:

• 193 g amfetamin sulfátu (skladovaného po dobu 1 roku)
• 140 g NaOH v 600 ml vody (roztok by měl mít pokojovou teplotu, ne horkou)
• 800+800 ml DCM
• 200 ml 20% kyseliny sírové
• 1000 ml destilované vody
• 70-100 g bezvodého síranu sodného
• 200 ml 88% ethanolu
• pH indikátorový papír
• Kádinky
• Baňky
• Míchadlo s ohřevem
• 2000 ml dělicí nálevka
• Nálevka
• Filtrační papír
• Destilační zařízení
• 250 ml odměrný válec

Schéma procesu Schéma 1.

Alkalický roztok o pokojové teplotě přidaný k amfetamin sulfátu. Obr. 1.

V případě potřeby lze přidat vodu ke zředění roztoku. Obr. 2

Směs se převede do 2000 ml dělící nálevky. Volná báze se extrahuje minimálně třemi dávkami DCM (ideálně tak dlouho, dokud v kapce extraktu DCM nezůstane žádný zápach aminu). Obr. 3

Roztok aminu v DCM se převede do 2000 ml kádinky. Přidá se 150 ml vody a za míchání se postupně přidává 50 ml 20% kyseliny sírové až do dosažení kyselého pH (nepoužívejte koncentrovanou kyselinu). Směs se intenzivně míchá po dobu 30 minut. Obr. 4

Směs se převede do 2000 ml dělící nálevky. Vrstva DCM se odsaje do 2000 ml kádinky, přidá se 200 ml vody a 25 ml roztoku kyseliny až do dosažení rovněž kyselého pH. Směs se intenzivně míchá po dobu 30 minut a poté se převede zpět do 2000 ml dělící nálevky. Vrstva DCM se opět odsaje do 2000 ml kádinky, přidá se 200 ml vody a směs se intenzivně míchá. Pokud je pH stále kyselé, další kyselina se nepřidává. Směs se míchá 30 minut a poté se převede zpět do 2000 ml dělicí nálevky. Vrstva DCM se oddělí a zlikviduje. Kyselá vodná vrstva se přefiltruje přes filtrační papír. Obr. 5

Připraví se roztok zásady. Přefiltrovaný vodný roztok se smísí s roztokem zásady o pokojové teplotě a směs se převede do dělicí nálevky a extrahuje se minimálně třemi dávkami nového DCM. Obr. 6

Získaný extrakt amfetaminu v DCM se vysuší bezvodým síranem sodným. Obr. 7

V další fázi se extrakt podrobí destilaci za atmosférického tlaku při teplotě 90-110 ℃, dokud se DCM nepřestane destilovat. Síran sodný se navíc dále promyje několika dávkami DCM, aby se zajistila úplná extrakce aminu. Výtěžek aminu jako volné báze je 90 g.
K přípravě roztoku požadované koncentrace se použije 70 g volné báze aminu. K volné bázi aminu se v několika dávkách přidá 88% ethanol, aby se amin zcela převedl z baňky do válce. Obr. 8

Ve válci se objem upraví ethanolem na 200 ml a důkladně se promíchá. Výsledný roztok se uchovává v nádobě z tmavého skla se zabroušeným hrdlem. Koncentrace aminu v roztoku je 0,33-0,34 g/ml. Obr. 9

Získání sacharinu v kyselé formě H+

Činidla a materiály:

• 100 g sacharinanu sodného
• 400-500 ml vody
• 100 ml 40-50% kyseliny sírové
• Voda na oplachování

Schéma postupu pro získání sacharinu ve formě H+ je uvedeno ve schématu 2.

Vzhled sacharinátu sodného je bílý krystalický prášek. Obr. 10

Sodná sůl sacharinu se zcela rozpustí ve vodě a poté se přidá roztok kyseliny sírové až do kyselého pH. Obr. 11

Vysrážený sacharin ve formě H+ se odfiltruje a vysuší na vzduchu. Obr. 12

Získání amfetaminových solí

Informace o složení některých amfetaminových solí s odkazy na databáze:

Amfetamin sacharinát

Amfetamin fosfát
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4890764.htm
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine fosfát
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.56613.html?rid=d886c5ea-1182-4a55-939f-63b31f4f7778
Amfetamin fosfát C9H16NO4P
Molekulová hmotnost: 233,20 g/mol

Amfetamin adipát
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001323
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.15186703.html
https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL1200387/
C15H23NO4
Molekulová hmotnost: 281,35
Rozpustnost ve vodě 32,2 mg/ml

Amfetamin aspartát
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001345
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7977072.html
C22H33N3O4
Průměrná hmotnost: 403,523
Rozpustnost ve vodě1,74 mg/ml
Číslo CAS 25333-81-7

Sůl s kyselinou jablečnou
(2S)-2-Hydroxysukcinová kyselina - (2R)-2-fenyl-1-propanamin (1:2)
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.44209557.html

Benzoát
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/49805693

Adderall je dostupný ve formě tablet s rychlým uvolňováním a také ve dvou různých verzích s prodlouženým uvolňováním. Adderall XR je lék s dobou účinku 10-12 hodin.

Mydayis
https://www.drugs.com/mydayis.html
https://www.drugs.com/medical-answers/mydayis-different-adderall-xr-3331573/
Účinné látky: dextroamfetamin sulfát a amfetamin sulfát, dextroamfetamin sacharát a amfetamin aspartát monohydrát
Neúčinné látky: Obsahuje: tvrdé želatinové tobolky, ethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, kopolymer kyseliny metakrylové, methylakrylát, methylmethakrylát, opadry béžové, cukrové kuličky, mastek a triethylcitrát. Želatinové tobolky obsahují želatinu, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý a jedlé inkousty. Tobolky 12,5 mg a 25 mg obsahují také FD&C Blue #2.
37,5 mg obsahuje také červený oxid železitý. Kapsle 50 mg obsahuje také D&C Red #28, D&C Red #33 a FD&C Blue #1.
Mydayis obsahuje podobné účinné látky jako Adderall XR, ale je formulován tak, aby působil až 16 hodin při léčbě ADHD. Adderall XR vydrží až 12 hodin a podává se jednou denně. Tobolky Adderall XR lze užívat u pacientů od 6 let, zatímco tobolky Mydayis se užívají u pacientů od 13 let. PřípravekAdderall XR je nyní k dispozici v generické variantě.

Společná schémata pro procesy získávání amfetaminových solí

Výroba sacharinátu, adipátu, monofosfátu a aspartátu monohydrátu probíhá podle schématu 3.

Výroba malátu, citrátu, glutamátu a glutamát-hydrochloridu probíhá podle schématu 4.

Výroba benzoátu, acetylsalicylátu a tartrátu probíhá podle schématu 5.

Výroba sukcinátu, propionátu, hydrochloridu a hydrobromidu se provádí podle schématu 6.

Výroba acetátu se provádí podle schématu 7.

Výpočty množství kyselin a teoretických výtěžků solí jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1. Množství kyselin (1-12) na 15 ml roztoku aminu v ethanolu a (13-14) na 10 ml obsahujících přibližně 5 a 3,4 g volné báze.

Amfetaminová sůl s odpovídající kyselinou	Množství kyseliny, g	Množství soli (teoreticky), g	Rozpouštědlo
Sacharinát	6.8	11.7	EtOH
Adipát	5.4	10.4	EtOH
Monofosfát	4.36 g (85%)	8.6	EtOH
Aspartát monohydrát	2.5	7.7	EtOH
Malát	2.5	7.4	EtOH
Citrát	2.6	7.3	EtOH
Glutamát a hydrochlorid glutamátu	2,7 +1 ml 14% HCl	8,3 (HCl)	EtOH
Benzoát	4.6	9.5	Bnzen, EtOH, DCM
Acetylsalicylát	6.7	11.6	EtOH
Vinný kámen	2.8	7.7	EtOH+T℃
Sukcinát	2.2	7.1	EtOH
Propionát	2.7	7.7	-
Hydrochlorid	1	4.3	Н2О
Hydrobromid	2.1	5.4	Н2О
Acetát (11 ml)	1.6	5	-

Vzhled kyselin je uveden na následujících fotografiích.

Kyselina adipová. Obr. 13

Kyselina ortofosforečná. Obr. 14

Kyselina acetylsalicylová. Obr. 15

Kyselina asparagová. Obr. 16

Kyselina benzoová. Obr. 17

Kyselina citronová. Obr. 18

Kyselina glutamová. Obr. 19

Kyselina hydrobromová. Obr. 20

Kyselina jablečná. Obr. 21

Kyselina propionová. Obr. 22

Kyselina jantarová. Obr. 23

Kyselina vinná. Obr. 24

Soli 12-15 se získají přidáním příslušné kyseliny po kapkách k roztoku volné báze v ethanolu, dokud se nedosáhne mírně kyselé reakce (chlorid, bromid) a v případě propionátu a acetátu až do neutrálního pH. Obr. 25

Postup získání solí (1-11) je ve všech případech stejný. Spočívá v umístění části kyseliny do baňky s míchadlem a následném přidání 30 ml 88% ethanolu. Obr. 26

V další fázi se přidá 15 ml roztoku aminu a za míchání se směs zahřívá na 100 °C pod zpětným chladičem, dokud se nezíská homogenní roztok. pH roztoku by mělo být neutrální nebo mírně kyselé, bez zápachu volného aminu. Obr. 27

V případě potřeby se roztok přefiltruje a poté se odpaří do krystalizace při teplotě nepřesahující 100 °C. Pokud roztok špatně krystalizuje, lze přidat malý přebytek příslušné kyseliny. Obr. 28

Krystaly se promyjí 30-40 ml jednoho z uvedených rozpouštědel (ethylacetát, diethylether, petrolether, benzen, toluen) nebo jejich směsí s malým objemem (5-15 ml) acetonu. Obr. 29

Vysrážená sůl se zfiltruje nebo se rozpouštědlo dekantuje. Obr. 30

Soli se sušily na vzduchu nebo v exsikátoru nad alkalickým roztokem po dobu nejméně 24 hodin. Výtěžky solí jsou téměř kvantitativní, s rozdílem 3-4 % od teoretického výtěžku.
Vzhled získaných solí je uveden na následujících fotografiích.

Acetylsalicylát po 48hodinovém sušení v exsikátoru. Obr. 31

Sůl s kyselinou adipovou. Obr. 32

Sůl s kyselinou asparagovou. Obr. 33

Benzoát. Obr. 34

Citrát po sušení v exsikátoru po dobu 6 dnů. Obr. 35

Hydrochlorid po sušení v exsikátoru po dobu 24 hodin. Obr. 36

Hydrobromid po sušení v exsikátoru po dobu 24 hodin. Obr. 37

Glutamát po sušení v exsikátoru po dobu 2 dnů. Obr. 38

Hydrochlorid glutamátu. Obr. 39

Malát po 4denním sušení. Obr. 40

Monofosfát. Obr. 41

Propionát po sušení v exsikátoru po dobu 4 dnů. Obr. 42

Sacharidová sůl amfetaminupo 7 dnech sušení. Obr. 43

Sukcinát po sušení po dobu 24 hodin. Obr. 44

Vinný kámen. Obr. 45

Acetát po 4 dnech sušení. Obr. 46

Vzhled a organoleptické vlastnosti (chuť) získaných solí jsou uvedeny v tabulce 2.

Amfetaminové soli příslušných kyselin	Fyzikální vlastnosti	Organoleptické hodnocení (chuť)
1. Sacharinát	Sirup nebo vysoce hygroskopické krystaly, které mají i po vysušení v exsikátoru konzistenci podobnou karamelu a mají nažloutlý odstín.	Sladký
2. Adipát	Krystaly, nehygroskopické, bílé barvy, při skladování by neměly oxidovat	Hořký
3. Monofosfát	Krystaly s nažloutlým odstínem, bývají hygroskopické a náchylné k oxidaci na vzduchu	Kyselý, hořký
4. Monohydrát aspartátu	Krystalický nehygroskopický prášek s krémovým odstínem	Kyselý, hořký
5. Malát (kyselina jablečná)	Prášek po vysušení v exsikátoru má krémovou barvu a bývá hygroskopický	Příjemně kyselý
6. Citrát	Hygroskopický sirup i po vysušení, žluté barvy	Kyselý, se slabým sladce eterickým zápachem
7. Glutamát (I) a glutamát-hydrochlorid (II)	Sirup se po vysušení v exsikátoru mění na prášek krémové barvy. (I) Krystaly (II)	Příjemně hořký s lehkým znecitlivujícím pocitem. Hydrochlorid - Kyselý s masitou chutí.
8. Benzoát	Sirup nebo hygroskopická hmota jantarové barvy. Po vysušení lepkavé krystaly	Hořký, štiplavý
9. Acetylsalicylát	Sirup jantarové barvy	Je možné, že sůl je směsí salicylátu a acetátu amfetaminu. Chuť: kyselá, hořká, ostrá, s mírnými anestetickými vlastnostmi. Vůně: ethylacetát.
10. Vinný kámen	Krystaly bílé nebo krémové barvy	Kyselý
11. Sukcinát	Krystalický prášek krémové barvy	Kyselý, hořký
12. Propionát	Sirup jantarové barvy	Velmi mírná hořkost, "osvěžující
13. Hydrochlorid	Bílý krystalický prášek. Po vysušení v exsikátoru	Hořký
14. Hydrobromid	Sirup, hygroskopické krystaly. Po vysušení v exsikátoru se z něj stává hygroskopická hmota	Mírně hořká a nepříjemná
15. Acetát	Krystalický, nevhodný k sušení.	Mírně kyselý

Tabulka 3. Přepočet množství solí odpovídajících kyselinám na standardní dávku 50-200 mg amfetamin sulfátu, která obsahuje 0,0367-0,1468 g volné báze amfetaminu.

Volná kyselina odpovídající soli amfetaminu	Přepočet na standardní dávku amfetamin sulfátu odpovídající 50-200 mg.
Sacharidát	86-345.7
Adipát	76.4-305.5
Monofosfát	63.3-253.2
Aspartát monohydrát	57.2-228.8
Malát	54.9-219.6
Citrát	54.1-216.3
Glutamát (I) a glutamát-hydrochlorid (II)	56,7-226,7 (I) 61,6-246,5 (II)
Benzoát	69.9-279.4
Acetylsalicylát	85.6-342.4
Tartrát	57.1-228.3
Sukcinát	52.7-210.9
Propionát	56.8-227.2
Hydrochlorid	46.6-186.4
Hydrobromid	58.7-234.7

Tabulka 4. Dávkování volných kyselin nebo jejich solí pro použití v potravinách

Volná kyselina nebo její sodná sůl	Dávkování	Další informace
Sacharinát	1 kg místo 200 kg cukru. Směs cyklamátu a sacharinu 10:1	Přípustná denní dávka je 5 mg na 1 kg tělesné hmotnosti
Adipáty	Až 10 g/kg výrobku
Fosfáty	Až 20 g/kg přípravku
Aspartáty	3-6 g kyselin denně	Aspartáty působí jako přenašeč iontů (např. hořčíku a draslíku v léku Asparkam) přes buněčné membrány a..
Malát	Až 20 g/kg přípravku
Citrát nebo kyselina citronová	Až 20 g/kg výrobku
Glutaman sodný nebo kyselina glutamová	U kyseliny 120 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Až 10 g/kg výrobků	Kyselina se používá ve farmaceutických přípravcích k léčbě některých duševních a nervových poruch a také k regulaci metabolismu bílkovin.
Benzoát	U kyseliny 5 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Až 2 g/kg výrobku	Konzervační látka Má antimikrobiální aktivitu.
Acetylsalicylát	Až 4 g denně	Analgetikum
Vinný kámen	30 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Až 5 g/kg výrobků	okyselující prostředek
Sukcinát	3-6 g/kg výrobku	acidifier V lékárně - antistresový lék.
Kyselina propionová a propionan sodný	Až 3 g/kg výrobků	Konzervační prostředek

Závěry

• Nejlepší krystalické soli bez sušení v exsikátoru jsou adipát, aspartát, glutamát hydrochlorid, monofosfát a tartrát. Tyto amfetaminové soli se po syntéze promyjí rozpouštědlem a vysuší na vzduchu. Tyto soli nemají hygroskopické vlastnosti.
• Perspektivní soli s dobrou strukturou po vysušení v exsikátoru jsou hydrochlorid, hydrobromid, glutamát, malát, sukcinát, benzoát a acetát. Malát má dobré stabilní vlastnosti pro skladování ve formě prášku, ale má hygroskopické vlastnosti.
• Amfetaminová sůl se sacharinem má zajímavou karamelovou formu a sladkou chuť.
• Všechny soli jsou velmi dobře rozpustné ve vodě a v alkoholech. Nerozpustné v diethyletheru, benzolu, toluolu, petroletheru, suchém studeném acetonu.

 

[lemon]

To je něco tak vzácného a cenného, díky za snahu!

 

[HIGGS BOSSON]

Velmi dobrá práce

 

[hacke8]

Děkuji za sdílení, velmi obsáhlé znalosti, doufám, že fórum BB bude stále úžasnější.

 

[Mo0odi]

Děkujeme za veškeré toto úsilí

 

[bigbadbear]

Děkuji vám za všechno to úsilí a tvrdou práci.

 

[Melv99]

Pokud přidáte přibližně poloviční množství na mol kyseliny L-malinové k DL-amfetaminu FB v NP, pak přidejte DH20. Nebude vodná vrstva obsahovat převážně D-amfetamin malát, přičemž L zůstane převážně v NP?

A konečně! Děkuji! Velmi zajímavý příspěvek. Konečně si někdo dal tu práci a odpověděl na otázky, které jsme všichni měli. Pěkná práce

 

[GhostChemist]

o kyselině jablečné a jejích izomerech nemáme nyní experimentální informace
Může být později

 

[Pororo]

Odvedli jste skvělou práci, bratře, mnohokrát děkuji

ale zapomněl jsi zmínit důležitou sůl - laktát. Mohlo by být užitečné, kdyby se takové deriváty třídy amph používaly pro vape liquidy.

Laktáty třídy amph tvoří iontové kapaliny (soli v kapalné formě).

 

[GhostChemist]

Zajímavé je, že pracujeme i v oblasti vape liquidů

 

[Pororo]

Jaký je nejlepší způsob sušení pro takové kapaliny iontových solí?
Rozpustit ji v acetonu, vysušit hořčíkem a pak odpařit aceton?

 

[Papasandalus]

Skvělá práce, mohli byste zveřejnit fotografie těchto solí pod uv světlem?

 

[Mo0odi]

Proč nebyl zmíněn fenetyllin? Je to kombinace amfetaminu a teofylinu.

 

[G.Patton]

Dobrý den, je zde oddělené téma o fenetylinu (Captagon).

 

[Pororo]

Malá část je vhodná i pro vapingové systémy. Zkoušel někdo vapovat amfetamin malát?

 

[cokemuffin]

Can someone crystallize them with dextro amphetamine base to look if some salts form crystals

 

[cokemuffin]

In the scheme adipate is mentioned in a 2 to 1 molar ration of amphetamine and adipic acid, but the actual process shows a 1 to 1 ratio?