Úvod
Existují tři poměrně přímé metody syntézy PCP a jeho derivátů: metody využívající nitrilový meziprodukt (Schéma I), metody využívající enaminový meziprodukt (Schéma II). Volba metody závisí na tom, jaký konkrétní analog je požadován, a také na tom, jaká činidla jsou k dispozici. Existují další slibné cesty k analogům PCP, které se objevily v literatuře, ale tajní chemici jim nevěnovali tolik pozornosti. Cestou III se získává 1-fenyl-1-cyklohexylamin (PCA), který je sám o sobě účinnou drogou a lze jej také použít jako meziprodukt při syntéze PCP a dalších silnějších analogů. Schéma III zahrnuje použití 1-fenyl-1-cyklohexanolu (PCOH) jako meziproduktu. Ve schématu III PCOH reaguje s NaCN a H2SO4 za vzniku N-formyl PCA (Ritterova reakce), který lze poté hydrolyzovat na PCA pomocí kyseliny nebo zásady. PCOH použitý pro tyto reakce lze připravit z cyklohexanonu a bromidu fenylmagneziového nebo fenyllithia nebo získat komerčně. Pravděpodobně nejslibnější alternativní metoda syntézy je uvedena ve schématu IV. Při této metodě N-benzoyl piperidin reaguje s lithným nebo hořečnatým derivátem 1,5-dibromopentanu za vzniku PCP v jednom kroku.
Bod varu: 340 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 233-235 °C (hydrochloridová sůl);
Molekulová hmotnost: 279,85 g/mol;
Hustota: 1,013 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 956-90-1.
Bod varu: 340 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 233-235 °C (hydrochloridová sůl);
Molekulová hmotnost: 279,85 g/mol;
Hustota: 1,013 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 956-90-1.
Schéma I. Syntéza PCC
Nejčastěji používaná metoda výroby PCP v tajných laboratořích je založena na Bruylantově reakci, tj. vytěsnění alfa-amino nitrilu organokovovým činidlem. Obecný náčrt této reakce je uveden ve schématu I. Reakce probíhá ve dvou krocích: příprava nitrilového meziproduktu (PCC) a reakce tohoto meziproduktu s Grignardovým činidlem. Meziprodukt PCC lze syntetizovat několika způsoby, z nichž dva jsou zde znázorněny. Typická tajná dávková operace může probíhat v rozsahu 3 až 5 molárů a je obvykle omezena množstvím piperidinu, který má být použit (obvykle maximálně 500 g). Tento způsob má celkový výtěžek ~60 %, obtížnost 2 z 10 a nebezpečnost 4 z 10.
Metoda 1:
První metoda zahrnuje reakci cyklohexanonu s hydrochloridovou solí piperidinu a vodným roztokem NaCN nebo KCN (odkaz 11). Tato metoda je nejpřímější a v tajných laboratořích se používá nejčastěji. Ačkoli to nebylo hlášeno, zdá se, že při tomto postupu hrozí určité nebezpečí vzniku smrtícího plynu HCN. Aby se toto nebezpečí snížilo, měla by se reakce provádět za velmi dobrého větrání a množství kyseliny by se mělo pečlivě regulovat, aby byl roztok ve správném rozmezí pH. Pokud bude roztok příliš kyselý, nebezpečí vývinu HCN se zvýší. Poté, co se roztok nechá stát přes noc, PCC obvykle vykrystalizuje v krásné ledové formy. Pokud PCC nekrystalizuje po stání přes noc, je v tajných laboratořích běžným postupem extrakce roztoku bílým benzínem (Colemanovo palivo) nebo benzenem a vysušení roztoku přidáním bezvodé soli, jako je síran hořečnatý, chlorid vápenatý nebo uhličitan draselný. Tento roztok PCC v rozpouštědle lze nyní použít přímo v dalším kroku pro přídavek k bromidu fenylhořečnatému.
Postup
Piperidin, 85 g (99 ml, 1 mol) se opatrně smíchá s 84 ml konc. HCl a 200 g ledové vody a pH se upraví na 3-4. V případě, že se roztok smísí s roztokem HCl, je třeba jej rozdělit na dvě části. K tomuto roztoku se přidá 98 g (104 ml, 1 mol) cyklohexanonu a následně 68 g (1,0 mol) KCN ve 150 ml H2O (nebo 116 ml 40% vodného roztoku NaCN) bez vnějšího chlazení, ale za účinného míchání. Po 2 hodinách se roztok nechá stát přes noc, krystalická sraženina se sebere, promyje studenou vodou a vysuší. Výtěžek PCC dostatečně čistého pro další krok je 169-182 g (88-95 %) mp 63-68 °C.
Metoda 1:
První metoda zahrnuje reakci cyklohexanonu s hydrochloridovou solí piperidinu a vodným roztokem NaCN nebo KCN (odkaz 11). Tato metoda je nejpřímější a v tajných laboratořích se používá nejčastěji. Ačkoli to nebylo hlášeno, zdá se, že při tomto postupu hrozí určité nebezpečí vzniku smrtícího plynu HCN. Aby se toto nebezpečí snížilo, měla by se reakce provádět za velmi dobrého větrání a množství kyseliny by se mělo pečlivě regulovat, aby byl roztok ve správném rozmezí pH. Pokud bude roztok příliš kyselý, nebezpečí vývinu HCN se zvýší. Poté, co se roztok nechá stát přes noc, PCC obvykle vykrystalizuje v krásné ledové formy. Pokud PCC nekrystalizuje po stání přes noc, je v tajných laboratořích běžným postupem extrakce roztoku bílým benzínem (Colemanovo palivo) nebo benzenem a vysušení roztoku přidáním bezvodé soli, jako je síran hořečnatý, chlorid vápenatý nebo uhličitan draselný. Tento roztok PCC v rozpouštědle lze nyní použít přímo v dalším kroku pro přídavek k bromidu fenylhořečnatému.
Postup
Piperidin, 85 g (99 ml, 1 mol) se opatrně smíchá s 84 ml konc. HCl a 200 g ledové vody a pH se upraví na 3-4. V případě, že se roztok smísí s roztokem HCl, je třeba jej rozdělit na dvě části. K tomuto roztoku se přidá 98 g (104 ml, 1 mol) cyklohexanonu a následně 68 g (1,0 mol) KCN ve 150 ml H2O (nebo 116 ml 40% vodného roztoku NaCN) bez vnějšího chlazení, ale za účinného míchání. Po 2 hodinách se roztok nechá stát přes noc, krystalická sraženina se sebere, promyje studenou vodou a vysuší. Výtěžek PCC dostatečně čistého pro další krok je 169-182 g (88-95 %) mp 63-68 °C.
Druhá metoda syntézy PCC zahrnuje přidání cyklohexanonu do vodného roztoku disiřičitanu sodného (NaHSO3), čímž vznikne adukt disiřičitanu. Přidáním KCN nebo NaCN se vytvoří PCC. Tato metoda je velmi snadná a zabraňuje možnosti vývinu HCN.
Postup
12,6 g disiřičitanu sodného se rozpustí ve 42 ml H2O. Za intenzivního míchání se přidá 10,6 g cyklohexanonu. Adukt disiřičitanu se okamžitě vytvoří jako hustá bílá kaše. Poté se suspenze ochladí ledovou lázní a přidá se roztok 7,86 g KCN a 9,48 g piperidinu. Po míchání přes noc při pokojové teplotě a následném ochlazení v ledové lázni PCC vykrystalizuje. Produkt se poté odfiltruje, promyje vodou a vysuší (pokud možno ve vakuu při 30 °C), čímž se získá 10,9 g (86,6 %) materiálu, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destilace se nedoporučuje ani není nutná. Pokud se PCC nepodaří vykrystalizovat, lze jej extrahovat rozpouštědlem a vysušit, jak je uvedeno výše.
Postup
12,6 g disiřičitanu sodného se rozpustí ve 42 ml H2O. Za intenzivního míchání se přidá 10,6 g cyklohexanonu. Adukt disiřičitanu se okamžitě vytvoří jako hustá bílá kaše. Poté se suspenze ochladí ledovou lázní a přidá se roztok 7,86 g KCN a 9,48 g piperidinu. Po míchání přes noc při pokojové teplotě a následném ochlazení v ledové lázni PCC vykrystalizuje. Produkt se poté odfiltruje, promyje vodou a vysuší (pokud možno ve vakuu při 30 °C), čímž se získá 10,9 g (86,6 %) materiálu, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destilace se nedoporučuje ani není nutná. Pokud se PCC nepodaří vykrystalizovat, lze jej extrahovat rozpouštědlem a vysušit, jak je uvedeno výše.
1-fenylcyklohexylpiperidin (PCP) nitrilovou metodou
PostupRoztok 39 g (0,203 molu) PCC se připraví v poměru 50:50 ether:benzen nebo v lepších rozpouštědlech, jako je THF, hexany/ether nebo toluen/ether. Tento roztok se pomalu přidává k fenylbromidu hořečnatému připravenému ze 79 g (57 ml, 0,53 molu) brombenzenu a 12,3 g (0,505 molu) Mg turings ve 200 ml suchého etheru. Směs se poté zahřívá a míchá po dobu 3 hodin a ochlazuje. Po ochlazení se pomalu přidá 175 ml (0,7 ekvivalentu) 4 N vodného roztoku HBr a následuje chlazení přes noc v chladničce. Vysrážený hydrombromid PCP se odfiltruje, vysuší na vzduchu a rozpustí v minimálním množství horkého ethanolu. Horký roztok se bazifikuje ethanolovým NaOH, čímž se získá těžký žlutý olej, který rychle krystalizuje. Po ochlazení se krystaly báze PCP s malým množstvím anorganických látek odfiltrují, vysuší a rozpustí v benzenu (nebo toluenu). Jedna třetina benzenu se vydestiluje, aby se z roztoku odstranila voda azeotropickým sušením. Po ochlazení se roztok zředí dvěma objemy suchého etheru. Po nasycení suchou HCl se získá PCP hydrochlorid, který se odfiltruje a získá se asi 40 g (70 %), mp 243-244 °C.
Fyzikální vlastnosti pyrolidinového analogu (PCPy) připraveného touto metodou jsou bp 114-123 °C při 0,14 mm Hg a mp. 44-45 °C po rekrystalizaci z isooktanu. MP chlorovodíkové soli je 235-237 °C.
Fyzikální vlastnosti pyrolidinového analogu (PCPy) připraveného touto metodou jsou bp 114-123 °C při 0,14 mm Hg a mp. 44-45 °C po rekrystalizaci z isooktanu. MP chlorovodíkové soli je 235-237 °C.
Poznámky k reakci.
Vznik Grignardova činidla: Reakce se nejpohodlněji provádí ve dvouhrdlé baňce, ale lze použít i baňku s jedním hrdlem. Do předem vysušené baňky s kulatým dnem se vloží hořčíkové hobliny a magnetická míchací tyč. Baňka se pak drží nad plynovým plamenem a otáčí se, dokud není hořčík dosti horký. Tím se z jejího povrchu odstraní veškerá voda. K baňce se připojí kondenzátor a sušící trubice a baňka se nechá vychladnout. Ve druhé baňce se smíchá brombenzen (nebo ekvimolární množství chlorbenzenu) s THF nebo etherem a nalije se do adiční nálevky. Do baňky se přidá tolik rozpouštědla, aby pokrylo Mg hobliny. Do baňky se za míchání přidá přibližně jedna čtvrtina roztoku brombenzenu a zapne se chladicí voda do kondenzátoru. Pokud reakce nezačne do 10 minut, provedou se kroky k jejímu zahájení (poznámka 1). Zahájení reakce je patrné podle přítomnosti bublinek, tvorby šedavé sraženiny a začátku refluxu rozpouštědla.
Jakmile reakce probíhá hladce, přidává se pomalu éter/brombenzen rychlostí dostatečnou k udržení refluxu bez vnějšího zahřívání. Poté, co je vše přidáno, se baňka mírně zahřívá při refluxu, dokud téměř všechen hořčík nezmizí.
Pozn. 1. Iniciace Grignardovy reakce: Pokud reakce nezačne do 10 minut, existuje několik způsobů, jak ji zahájit. Je důležité nepřidávat další brombenzen, dokud reakce nezačne. Jinak může dojít k náhlému spuštění reakce a jejímu prudkému vymknutí se kontrole. Pro případ, že by k tomu došlo, je třeba mít po ruce misku plnou ledové vody, aby se baňka ochladila. Je třeba také poznamenat, že činidlo může po vytvoření prudce reagovat s vodou a případně se vznítit. Pokud by se baňka uvnitř vodní lázně rozbila, mohlo by to mít katastrofální následky.
Různé techniky používané k zahájení reakce.
Jakmile reakce probíhá hladce, přidává se pomalu éter/brombenzen rychlostí dostatečnou k udržení refluxu bez vnějšího zahřívání. Poté, co je vše přidáno, se baňka mírně zahřívá při refluxu, dokud téměř všechen hořčík nezmizí.
Pozn. 1. Iniciace Grignardovy reakce: Pokud reakce nezačne do 10 minut, existuje několik způsobů, jak ji zahájit. Je důležité nepřidávat další brombenzen, dokud reakce nezačne. Jinak může dojít k náhlému spuštění reakce a jejímu prudkému vymknutí se kontrole. Pro případ, že by k tomu došlo, je třeba mít po ruce misku plnou ledové vody, aby se baňka ochladila. Je třeba také poznamenat, že činidlo může po vytvoření prudce reagovat s vodou a případně se vznítit. Pokud by se baňka uvnitř vodní lázně rozbila, mohlo by to mít katastrofální následky.
Různé techniky používané k zahájení reakce.
- Do hrdla baňky se vloží suchá skleněná tyčinka a pomocí ní se rozdrtí několik třísek Mg o dno.
- Několik gramů Mg třísek se přidá do plamenem vysušené zkumavky a poté se přidá po několika ml éteru a brombenzenu. Poté se do zkumavky vloží suchá skleněná tyčinka a část Mg třísek se rozdrtí o její dno. Tato malá reakce by měla začít téměř okamžitě. Jakmile je v plném proudu, obsah se vylije do reakční nádoby.
- Míchání se zastaví, do baňky se přidá MALÝ krystal jódu a reakce se nechá stát, dokud se nerozběhne.
- Baňka se mírně zahřívá, dokud rozpouštědlo nezačne refluxovat. Poté se teplo odstraní a v baňce se sledují známky reakce.
Poznámky k reakci PCC a Grignardova činidla:
Pokud se jako rozpouštědlo použije THF, PCC se v něm rozpustí v malé baňce. Pokud se použije ether, bude k rozpuštění PCC nutné další rozpouštědlo. Vhodnými rozpouštědly jsou suchý hexan, toluen, benzen, nafta nebo bílý benzín (destilovaný). Bílý benzín je rozpouštědlo běžně používané v tajných laboratořích. Poměr 1,25 molu Grignardova činidla k 1 molu PCC je minimum, které by se mělo použít. Pokud lze poměr Grignardova činidla zvýšit na 2:1, může být výtěžek konečného produktu až 65 % na základě použitého množství piperidinu.
Do baňky se přidá dostatek rozpouštědla k rozpuštění PCC a přibližně o polovinu méně éteru. Roztok PCC se pak přidává přes adiční nálevku do reakce pomalu a za míchání. Když je všechen přidán, baňka se zahřeje a udržuje se při refluxu po dobu nejméně 3 hodin. Všimněte si, že použití fenyl lithia místo fenylmagnesium bromidu vede k selhání spíše adicí na nitril než vytěsněním. V přítomnosti Lewisovy kyseliny však fenyllithium vytěsní nitrilovou skupinu a poskytne požadovaný produkt. Primární aminoanalogy PCC, jako je N-ethylaminocyklohexankarbonitril, vytvoří reakcí se 3 moly fenyllithia požadované analogy PCP.
Poznámky k hašení reakce a izolaci konečné sloučeniny.
Pokud se jako rozpouštědlo použije THF, PCC se v něm rozpustí v malé baňce. Pokud se použije ether, bude k rozpuštění PCC nutné další rozpouštědlo. Vhodnými rozpouštědly jsou suchý hexan, toluen, benzen, nafta nebo bílý benzín (destilovaný). Bílý benzín je rozpouštědlo běžně používané v tajných laboratořích. Poměr 1,25 molu Grignardova činidla k 1 molu PCC je minimum, které by se mělo použít. Pokud lze poměr Grignardova činidla zvýšit na 2:1, může být výtěžek konečného produktu až 65 % na základě použitého množství piperidinu.
Do baňky se přidá dostatek rozpouštědla k rozpuštění PCC a přibližně o polovinu méně éteru. Roztok PCC se pak přidává přes adiční nálevku do reakce pomalu a za míchání. Když je všechen přidán, baňka se zahřeje a udržuje se při refluxu po dobu nejméně 3 hodin. Všimněte si, že použití fenyl lithia místo fenylmagnesium bromidu vede k selhání spíše adicí na nitril než vytěsněním. V přítomnosti Lewisovy kyseliny však fenyllithium vytěsní nitrilovou skupinu a poskytne požadovaný produkt. Primární aminoanalogy PCC, jako je N-ethylaminocyklohexankarbonitril, vytvoří reakcí se 3 moly fenyllithia požadované analogy PCP.
Poznámky k hašení reakce a izolaci konečné sloučeniny.
Metoda 1: Tato metoda je nejjednodušší a v tajných laboratořích se používá nejčastěji. Jednou z nevýhod je možnost vzniku problematických emulzí ze solí Mg vysrážených při základním pH během extrakce. To může být problém zejména v případě, že k rozpuštění PCC v reakci byl použit éter/benzen.
Do kádinky se umístí několik set cm3 drceného ledu spolu s ~15 g chloridu amonného a 10 ml hydroxidu amonného. Hydroxid amonný lze vynechat, ale je to výhodné. Obsah reakční baňky se za míchání pomalu vylije na led/NH4Cl. Po zastavení bublání a roztátí ledu se kádinka přelije do dělicí nálevky spolu s 30 ml rozpouštědla, jako jsou hexany, toluen, chloroform, dichlormethan atd. Při první extrakci se nálevka jemně protřepává, což pomáhá zabránit vzniku emulze. Vodná vrstva se extrahuje rozpouštědlem ještě dvakrát a vrstvy rozpouštědel se spojí. Spojené organické vrstvy se pak třikrát extrahují zředěnou HCl. Kyselé vrstvy se bazifikují NaOH a produkt se extrahuje organickým rozpouštědlem. Odpařením rozpouštědla se získá olejovitá volná báze PCP, která může krystalizovat pomalu, což může trvat několik dní až týdnů.
Pokud je požadovaným způsobem podání kouření, sloučenina se ponechá ve formě volné báze. Má-li být sloučenina podána nazálně, injekčně nebo perorálně, krystalizuje báze jako HCl sůl. Za tímto účelem se báze rozpustí v éteru a přivede se plynná HCl. HCl sůl se vysráží, promyje etherem a nechá se vysušit. Alternativní, technicky nenáročná a špinavá metoda, která se běžně používá v tajných laboratořích, spočívá v přidání vypočteného množství koncentrované HCl a následném odpaření, čímž se získá sůl.
Metoda 2: K hydrolýze reakční směsi lze použít také vodný roztok HBr. Tato metoda je znázorněna výše. Výhodou této metody je, že umožňuje separaci nezreagovaného PCC. Vyhýbá se také možnosti vzniku problematických emulzí ze sražených hořečnatých solí během zpracování. Může však být méně vhodný, pokud byl jako rozpouštědlo pro Grignardovu reakci použit THF. V tomto případě může THF rozpustit část hydrobromidu PCP a snížit výtěžek. Také HBr sůl PCP může být extrahována z uhasené reakční směsi chloroformem.
Metoda 3: Produkt lze také izolovat jednoduchou dekantací rozpouštědla z reakční směsi, po níž následuje přídavek koncentrované HCl za vzniku HCl soli a následné přečištění pomocí extrakce kyselinou/sedlinou. Tato metoda byla použita ve velkých tajných laboratořích PCP s nízkou technickou úrovní.
Prekurzory
Hlavní překážkou pro tajnou syntézu PCP v USA je získání piperidinu. Piperidin je přísně sledovaná chemická látka a obvykle se získává odklonem od velkovýrobců. Mimo farmaceutickou výrobu má jen malé legitimní využití. Čistá láhev (tj. láhev, která není sledována ani sledovatelná) se může na černém trhu prodávat až za 1000 USD za kg. Lze jej syntetizovat redukcí pyridinu, ale je třeba poznamenat, že samotný pyridin je do jisté míry sledován kvůli jeho použití při syntéze metamfetaminu. Lze jej také získat hydrolýzou piperinu, hlavní složky oleje z černého pepře, hydrolýzou pomocí vodného KOH nebo cyklizací 1,5-diaminopentanu. Nutnost piperidinu lze samozřejmě eliminovat syntézou analogu PCP, který neobsahuje piperidinový kruh, jako je PCPy. Piperidinový kruh lze také vytvořit alkylací PCA s 1,5-dibromopentanem, jak je uvedeno ve schématu V.
Cyklohexanon. Ačkoli cyklohexanon není sledován tak pečlivě jako piperidin, je dobře známo, že je důležitou složkou pro výrobu PCP. Je běžně dostupný ve velkém v pryskyřičném průmyslu, kde se používá jako rozpouštědlo, a také se používá v obrovském množství při výrobě několika polymerů. Lze jej také syntetizovat v laboratorním měřítku oxidací cyklohexanolu.
Cyklohexanon. Ačkoli cyklohexanon není sledován tak pečlivě jako piperidin, je dobře známo, že je důležitou složkou pro výrobu PCP. Je běžně dostupný ve velkém v pryskyřičném průmyslu, kde se používá jako rozpouštědlo, a také se používá v obrovském množství při výrobě několika polymerů. Lze jej také syntetizovat v laboratorním měřítku oxidací cyklohexanolu.
Postup: K 60 g drceného ledu opatrně přidejte 20 ml koncentrované kyseliny sírové a dobře promíchejte. Přidejte 20 g cyklohexanolu a do směsi vložte teploměr (teplota by měla být <30 °C). Připravte roztok 21 g dihydrátu dichromanu sodného v 10 ml vody. Přidejte asi 1 ml tohoto roztoku do reakční baňky za intenzivního víření. Zbytek roztoku dichromanu přidávejte za stálého víření takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi 25 a 35 °C. Po dokončení přidávání pokračujte v míchání, dokud teplota neklesne o 1 až 2 stupně. Přidejte asi 1 g pevné kyseliny šťavelové, abyste zničili přebytečný dichroman. Reakční směs propláchněte do 500 ml destilační baňky 100 ml vody, přidejte vroucí kámen a produkt rychle vydestilujte. Cyklohexanon bude destilovat jako směs s vodou (azeotrop) při teplotě přibližně 95 C. Pokračujte v destilaci, dokud nezískáte 60-100 ml destilátu. Do destilátu přidejte asi 15 g chloridu sodného a vířte, dokud se většina nerozpustí. Směs přeneste do dělící nálevky a spodní vodnou vrstvu zlikvidujte. Horní vrstvu vysušte 1-2 g uhličitanu draselného a dekantujte. Cyklohexanon bude mít nyní dostatečnou čistotu pro použití při syntéze PCP, ale pokud je požadováno další čištění, lze jej znovu destilovat.
Schéma 2. Syntéza PCP
Tato metoda se v podzemní syntéze používá méně často, ale její výhodou je, že nezahrnuje toxické kyanidové sloučeniny. Prvním krokem reakce je dehydratace piperidinu a cyklohexanonu za vzniku enaminu. Přidáním bezvodé kyseliny p-toluensulfonové nebo suchého HBr vzniká meziprodukt iminiová sůl. Reakcí této soli s bromidem fenylmagneziovým se získá PCP. Tato metoda je nejlépe použitelná pro cyklické analogy sekundárních aminů, jako je piperidin, pyrrolidin nebo morfolin, spíše než pro acyklický N-substituent, jako je ethyl nebo dimethyl. Tento způsob má celkový výtěžek ~ 70 %, obtížnost je hodnocena 3 z 10 a nebezpečnost 2 z 10.
Postup
Krok 1. Příprava cyklohexenyl piperidinu: Roztok 98 g (1,0 molu) cyklohexanonu, 100 g (1,17 molu) piperidinu a 2 g (0,0105 molu) kyseliny p-toluensulfonové v 300 ml toluenu se refluxuje za podmínek azeotropické destilace, dokud se nezastaví vývin vody (asi 13 h). Nejlepší metodou je použití Deanova Starkova nebo Barrettova vodního lapače, ale pokud není k dispozici, lze improvizovat s destilační hlavicí, jak je popsáno ve Vogelově učebnici praktické organické chemie.
V dalším kroku lze použít buď kyselinu p-toluensulfonovou, nebo suchý plyn HBr. Meziprodukt cyklohexenyl-piperidin (enamin) z předchozího kroku se nejlépe používá surový, ale lze jej destilovat v dostatečném vakuu.
Krok 2, metoda A. Použití kyseliny p-toluensulfonové: 190 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 250 ml toluenu se zahřívá pod Deanovou Starkovou pastí, dokud se neodstraní všechna voda. Poté se přidá ke 165 g cyklohexenyl-piperidinu v 500 ml etheru s chlazením ledem, aby se teplota udržovala na 0 °C. Roztok 1 molu bromidu fenylmagneziového se připraví podle schématu I ze 157 g brombenzenu a 24 g Mg turings v 750 ml etheru. Tento roztok se přidá k cyklohexenyl piperidinu při teplotě 0 až 5 °C. Směs se míchá dalších 30 min po dokončení kapkové adice.
Krok 2, metoda A. Použití kyseliny p-toluensulfonové: 190 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 250 ml toluenu se zahřívá pod Deanovou Starkovou pastí, dokud se neodstraní všechna voda. Poté se přidá ke 165 g cyklohexenyl-piperidinu v 500 ml etheru s chlazením ledem, aby se teplota udržovala na 0 °C. Roztok 1 molu bromidu fenylmagneziového se připraví podle schématu I ze 157 g brombenzenu a 24 g Mg turings v 750 ml etheru. Tento roztok se přidá k cyklohexenyl piperidinu při teplotě 0 až 5 °C. Směs se míchá dalších 30 min po dokončení kapkové adice.
K neutralizaci přebytečného bromidu fenylmagneziového se přidá směs nasyceného vodného chloridu amonného a hydroxidu amonného (přibližně 100 g NH4Cl a 20 ml silného NH4OH v takovém množství vody, aby vznikl nasycený roztok). Eterová vrstva se pak odstraní v dělící nálevce, vysuší se přidáním uhličitanu draselného, zfiltruje a odpaří za vzniku PCP. Ten lze převést na hydrochloridovou sůl rozpuštěním v přebytku isopropanolu nasyceného plynnou HCl a vysrážením etherem, po kterém následuje krystalizace ze směsi etheru a isopropanolu.
Krok 2, metoda B. Použití plynu HBr: Reakční směs z prvního kroku se zředí na 2 l suchým toluenem a probublává se suchým plynem HBr, dokud není roztok kyselý. Vzniklá suspenze se najednou přidá ke studenému (5 °C) míchanému roztoku bromidu fenylhořečnatého připraveného z 236 g (1,51 molu) brombenzenu a 38 g Mg (1,56 molu) v 1 L suchého etheru. Teplota se zvýší na 45 °C a směs se míchá dalších 30 minut. Poté se přidá 300 ml 48% vodného roztoku HBr, čímž vznikne HBr sůl PCP, která se z reakční směsi odfiltruje. Surová HBr sůl se poté bazifikuje NaOH, extrahuje hexany, toluenem atd. a buď se odpaří, aby se získala volná báze PCP, nebo se ošetří isopropanolem nasyceným HCL a následně se zředí etherem, aby se získal chlorovodík PCP.
Schéma 3. Syntéza PCP
Tato metoda je obecně snadná a začíná levným a komerčně dostupným 1-fenylcyklohexenem nebo alternativně 1-fenylcyklohexanolem (PCOH). PCOH nebo fenylcyklohexen reaguje s kyanidem sodným a H2SO4 za vzniku N-formyl PCA ve výtěžku asi 50-60 %. N-formyl PCA se snadno hydrolyzuje v kyselém nebo zásaditém prostředí za vzniku PCA, který lze poté alkylovat za vzniku PCP a dalších analogů, jak je znázorněno ve schématu IV. Tato cesta má celkový výtěžek ~30 % s hodnocením obtížnosti 1-2 z 10 a hodnocením nebezpečnosti 3 z10.
Postup
Příprava PCAKe směsi 15,8 g 1-fenylcyklohexenu (0,1 molu) a 12,2 g NaCN (0,25 molu) v 50 ml dibutyléteru bylo přidáno 30 ml H2SO4 v průběhu 1 hodiny. Po další 1 hodině míchání byla reakční směs přelita do vody a extrahována etherem.
Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, ke zbytku bylo přidáno 30 ml HCl a směs byla refluxována po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla vodná vrstva oddělena, bazifikována NaOH a extrahována etherem. HCl sůl byla připravena přidáním suché HCl do isopropanolu a následným odpařením. Ke zbytku bylo poté přidáno 20 ml acetonu a následovala dvojnásobná rekrystalizace z methanolu/etheru za vzniku jehliček (mp 247-248 °C).
Příprava PCP z PCA
Směs 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentanu a 8,0 g bezvodého K2CO3 v 50 ml suchého DMF byla míchána a zahřívána. Při 50-55 °C probíhala exotermická reakce a teplota stoupla na 95-100 °C. Baňka byla zahřívána 1 h na parní lázni, přelita do ledové vody a extrahována etherem, následovala destilace a rekrystalizace za vzniku konečné sloučeniny.
Směs 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentanu a 8,0 g bezvodého K2CO3 v 50 ml suchého DMF byla míchána a zahřívána. Při 50-55 °C probíhala exotermická reakce a teplota stoupla na 95-100 °C. Baňka byla zahřívána 1 h na parní lázni, přelita do ledové vody a extrahována etherem, následovala destilace a rekrystalizace za vzniku konečné sloučeniny.
Schéma 4. Syntéza PCP
Jedná se o slibnou, nedostatečně využívanou metodu, která probíhá v jednom kroku. Výchozím materiálem je N-benzoylpiperidin, který lze snadno připravit s výtěžkem ~ 90 % z benzoylchloridu a piperidinu nebo zakoupit komerčně. Reakcí N-benzoylpiperidinu s lithným nebo hořečnatým organokovovým derivátem 1,5-dibromopentanu vzniká PCP. Jediným problémem při této cestě je příprava dibromopentanového Grignardova činidla s přísným požadavkem na bezvodé podmínky. Tento způsob má celkový výtěžek ~75 % s hodnocením obtížnosti 2 z 10 a hodnocením nebezpečnosti 2 z 10. Touto metodou by bylo možné připravit i další analogy nahrazením piperidinu v reakci s benzoylchloridem jiným sekundárním aminem (např. dimetylaminem nebo diethylaminem).
Postup
Grignardovo činidlo se připraví z 56 g hořečnatých točenin a 230 g 1,5-dibromopentanu ve 2 litrech etheru a směs se míchá a refluxuje po dobu 3 h. Přidá se 151 g N-benzoyl piperidinu a ether se odstraní destilací, dokud teplota v reakční nádobě nedosáhne přibližně 83 °C. Reakční směs se pak při této teplotě míchá 16 hodin, ochladí se a ošetří dostatečným množstvím hydroxidu amonného a nasyceným roztokem NH4Cl, dokud se sraženina nerozpustí. Roztok byl zředěn 2 l etheru a etherová vrstva byla odstraněna dekantací. Poté se etherová vrstva promyla, vysušila nad hydroxidem sodným a ether se vydestiloval. Zbytek se vydestiluje ve vakuu za účelem získání PCP (bp 128-134 °C/0,8 mm Hg).
Last edited:
