Krok 1: 1 -> 2
Syntéza 2: Ze skladu si pořiďte baňku s kulatým dnem (RB) o objemu 14/20 50 ml a adiční nálevku s bočním ramenem o objemu 14/20, aby se do ní vešly. V dobré digestoři vložte 1,0 g (5,9 mmol) m-chlorpropiofenonu, 1, do 50 ml baňky s kulatým dnem (RB) (získáte ze skladu) upnuté nad magnetickým míchadlem, přidejte 5 ml dichlormethanu, CH2Cl2, a magnetickou míchačku a míchejte, dokud se pevná látka nerozpustí. Na baňku nasaďte adiční nálevku. Do nálevky nalijte 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M roztoku Br2 v CH2Cl2 a přidejte několik kapek do baňky. Pokud reakce nezačne okamžitě (podle toho, že zmizí barva bromu), zahřejte baňku krátce rukou nebo teplou vodní lázní. Jakmile reakce začne, barva bromu rychle zmizí a baňka by měla být umístěna do ledové lázně. Roztok bromu lze nyní do baňky přidávat po kapkách za stálého míchání; roztok bromu přidávejte jen tak rychle, aby barva bromu zmizela před přidáním další kapky (poznámka 1).
Izolace 2: Po přidání veškerého bromu odstraňte kapací nálevku, přidejte dvě vroucí třísky a nastavte jednoduchou destilační aparaturu tak, že nahradíte přídavnou nálevku mikroskopickou destilační hlavicí získanou ze skladu. Vložte speciální teploměr se zemní spojkou a připojte kondenzátor k vodě. Destilujte rozpouštědlo z reakční směsi tak, že umístíte míchanou baňku do kádinky s teplou vodou udržovanou horkou deskou na teplotě přibližně 55-70 °C. Až se vydestiluje všechen CH2Cl2 (kvůli ztrátám odpařování se nashromáždí o něco méně než 10 ml; teplota destilátu by měla stoupnout na 40 °C bp CH2Cl2 a pak klesnout, když se CH2Cl2 přestane destilovat Nezahřívejte dál, až se tak stane), odstraňte destilační aparaturu.
Krok 2: 2 -> 3a.
Syntéza 3a: Malé množství husté kapaliny, které v této fázi zůstává v baňce, je 2 (2-brom-3'-chlorpropiofenon), který je mírným lachrymátorem (viz výše Upozornění). Pomocí nálevky přidejte do baňky 10 ml směsi 5 ml t-butylaminu a 5 ml N-methylpyrolidinonu (NMP) v poměru 50:50 a zahřívejte (nezapuštěnou) baňku při teplotě 55-60 °C za stálého míchání po dobu 10 minut (poznámka 2).
Izolace etherového roztoku 3a: Baňka nyní obsahuje 3a, volnou bazickou formu bupropionu. (Přestože většina lachrymátoru 2 byla spotřebována při tvorbě 3a, měli byste pokračovat v práci v digestoři). V baňce jsou kromě 3a ještě dvě další látky: přebytečný t-butylamin a rozpouštědlo NMP. Všechny tři látky jsou rozpustné v etheru, ale poslední dvě jsou rozpustné i ve vodě, zatímco 3a jako volná báze nikoli. Těchto rozdílů v rozpustnosti využijeme k izolaci našeho produktu v čisté formě. Přeneste obsah baňky do dělicí nálevky, přidejte 25 ml vody a směs třikrát extrahujte 25ml dávkami éteru, přičemž éterové extrakty shromážděte a spojte v kádince. Nezapomeňte během každé extrakce dobře protřepat dělicí nálevku a počkat, až se vrstvy zcela oddělí. (Pozor! Éter je velmi těkavý a vzniká tlak!) Éterová vrstva (vrstvy) bude nahoře a bude obsahovat váš produkt 3a, zatímco vodná vrstva bude dole. Vodná vrstva obsahuje rozpouštědlo NMP a přebytečný t-butylamin; tuto vrstvu vyhoďte, nálevku vypláchněte vodou a spojené éterové extrakty vraťte do dělicí nálevky. Eterový roztok pětkrát protřepejte s novými 25ml dávkami vody, pokaždé nechte vrstvy oddělit a poté vodní vrstvu vyhoďte. Přeneste roztok éteru do čisté, suché Erlenmeyerovy baňky a odstraňte zbývající vodu mícháním v kádince s bezvodým Na2SO4. Na2SO4 byste měli přidávat tak dlouho, dokud nový materiál nebude v rozpouštědle volně vířit, aniž by se shlukoval. Odeberte 2 až 3 ml (Pasteurovou pipetou) tohoto etherového roztoku do lahvičky a nechte ether odpařit ve skříňce do příště, abyste mohli provést NMR volného aminu 3a v CDCl3. Proveďte NMR C-13, pokud vám to bude nařízeno.
Krok 3: 3a -> 3b.
V tomto okamžiku vaše kádinka obsahuje roztok volné báze bupropionu 3a v éteru. Stejně jako většina aminů je volná báze této sloučeniny rozpustná v éteru a nerozpustná ve vodě. Při reakci s kyselinou však 3a vytvoří sůl, která bude mít opačné rozpouštěcí vlastnosti - bude nerozpustná v éteru, ale rozpustná ve vodě. Většina léčivých přípravků jsou aminy jako bupropion a téměř vždy se uvádějí na trh a podávají ve formě soli, obvykle chloridu. Podle staré konvence se chloridy aminů ve farmacii a medicíně označují jako "hydrochlorid": např. hydrochlorid morfinu, hydrochlorid fluoxetinu (Prozac). Hydrochloridovou sůl budeme tvořit ve směsi rozpouštědel sestávající převážně z etheru, takže se bude srážet v krystalické formě.
Syntéza 3b: Roztok etheru dekantujeme přes nálevku volně ucpanou vatou do suché kádinky chlazené v ledové lázni. Zbylý bílý prášek je sušící činidlo, Na2SO4. Případné zbytky 3a z tohoto prášku vymyjte rozmícháním s takovým množstvím čerstvého éteru, aby byl pokryt, nechte jej usadit a dekantujte éter stejnou nálevkou ucpanou bavlnou do kádinky v ledové lázni. Poté můžete bavlněnou zátku a vysoušedlo Na2SO4 zlikvidovat. Pomocí Pasteurovy pipety přidávejte za ručního míchání do vychlazeného roztoku éteru po kapkách roztok HCl:isopropylalkohol v poměru 2:10 v:v, dokud obsah kádinky nebude kyselý jako pH papír. Bude potřeba několik plných pipet (poznámka 3); pH otestujte dotykem míchací tyčinky navlhčené roztokem s malým kouskem pH papíru navlhčeného vodou. Asi v polovině bodu ekvivalence se v kádince začnou tvořit jiskřivé bílé krystalky bupropion-hydrochloridu, 3b. Když je pH kádinky < 3, bylo přidáno dostatečné množství kyseliny.
Izolace 3b: Kádinku volně zakryjte hodinovým sklem a nechte ji 5-10 minut důkladně chladit v ledové lázni. Krystaly se shromáždí jemnou vakuovou filtrací, dvakrát se promyjí malými dávkami éteru a nechají se vysušit na vzduchu. (Během vakuové filtrace neprohánějte krystaly rychlým proudem vzduchu; pokud tak učiníte, mohou vyvinout statický elektrický náboj, a když se k nim přiblížíte špachtlí, budou poskakovat po stole jako mexické skákající fazole). Když jsou krystaly suché, určete hmotnost, vypočítejte procentuální výtěžnost a stanovte mp.
Poznámky k experimentu:
Poznámka 1. V místech, kde roztok bromu dopadá do baňky, by měly být vidět malé bublinky. Z čeho se podle vás tyto bublinky skládají? Pokud je vlhkost dostatečně vysoká, můžete si všimnout mlhy nebo výparů vycházejících z ústí baňky, jak reakce probíhá: co to je? Alfa halogenace jsou katalyzovány kyselinou; vysvětluje to, proč je tato reakce zpočátku často pomalá, ale pak probíhá rychle?
Poznámka 2. Vytěsnění atomu bromu aminem je obvykle SN2 proces. Proč byste očekávali, že reakce, kterou provádíte s použitím t-BuNH2, může být mnohem pomalejší než stejná reakce s použitím methylaminu? Jaké další reakce by měly konkurovat reakci SN2, při níž vzniká bupropion? Volba rozpouštědla v těchto reakcích může být velmi významná. Pokuste se v učebnici, v knihovně nebo na internetu najít pojednání o vlivu rozpouštědel na SN2 reakce.
Poznámka 3. Roztok HCl byl připraven smícháním 2 ml koncentrované HCl (12,0 M) s 10 ml isopropylalkoholu. Jaká je molarita výsledného roztoku za předpokladu, že při míchání nedochází ke smršťování nebo zvětšování objemu? Kolik ml byste měli potřebovat, pokud se veškerý výchozí materiál (5,9 mmol 1) zcela přeměnil na 3a?
Úklid:
Vodné extrakty lze spláchnout velkým množstvím studené vody. Eterický filtrát vyhoďte do příslušné nádoby na odpad v digestoři.
Last edited by a moderator: