Някои соли на амфетамина

[GhostChemist]

В литературата са известни следните фармацевтично приемливи соли на А:
2-хидроксиетаносулфонат, 2-нафталенсулфонат, 3-хидрокси-2-нафтоат, 3-фенилпропионат, ацетат, адипат, алгинат, аспартат, бензенсулфонат, бензоат, бензилат, бикарбонат, бисулфат, битартарат, борат, бутират, калциева сол на етилендиаминтетраоцетната киселина, камфорат, камфоросулфонат, камсилат, каронат, цитрат, клавулат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсулфат, едетат, естолат, езилат, етанесулфонат, финнарат, глюцептат, глюкогептанат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гликолиларсанилат, хемисулфат, хептаноат, хексафлуорофосфат, хексаноат, хексилрезорцинат, хидрамин, хидробромид, хидрохлорид, хиройод, хидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, лаурилсулфонат, малат, малеат, мандалат, мезилат, метанесълфонат, метилбромид, метилов нитрат, метилов сулфат, мукат, нафтилат, напсилат, никотинат, нитрат, N-метилглюкамин амониева сол, олеат, оксалат, палмитат, пантотенат, пектинат, персулфат, фосфат, фосфатилфосфат, пикрат, пивалат, полигалактуронат, пропионат, р-толуенсулфонат, захарат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сулфат, сулфосалицилат, сурамат, танат, тартарат, теоклат, тиоцианат, тозилат, триетилов йодид, ундеканоат, валерат и т.н. (Berge et al. (1977 г.) "Фармацевтични соли", J Pharm. Sci. 66:1-19).

В тази практическа работа е извършен синтез на 16 соли на амфетамин.

Те са:
Захаринат, Адипат, Фосфат, Аспартат монохидрат, Малат, Цитрат, Глутамат, Глутамат хидрохлорид, Бензоат, Ацетилсалицилат, Тартарат, Сукцинат, Пропионат, Хлорид, Бромид, Ацетат .

Затези соли са определени физикохимични и органолептични параметри.

Приготвяне на алкохолен разтвор на амфетаминова свободна основа със стандартна концентрация

Реактиви и материали:

• 193 g амфетаминов сулфат (съхраняван в продължение на 1 година)
• 140 g NaOH в 600 ml вода (разтворът трябва да е със стайна температура, а не горещ)
• 800+800 ml DCM
• 200 ml 20% сярна киселина
• 1000 ml дестилирана вода
• 70-100 g безводен натриев сулфат
• 200 ml 88% етанол
• Индикаторна хартия за рН
• Чаши
• Флакони
• Разбърквачка с нагревател
• Разделителна фуния от 2000 ml
• Фуния
• Филтърна хартия
• Настройки за дестилация
• 250 ml градуиран цилиндър

Схема на процеса Схема 1.

Стайна температура на алкалния разтвор, добавен към амфетаминов сулфат. Фигура 1.

Ако е необходимо, може да се добави вода, за да се разреди разтворът. Фиг. 2

Сместа се прехвърля в разделителна фуния с обем 2000 ml. Свободната основа се екстрахира с минимум три порции DCM (в идеалния случай, докато не остане никаква миризма на амин в капка от екстракта на DCM). Фиг. 3

Разтворът на амина в DCM се прехвърля в чаша от 2000 ml. Добавят се 150 ml вода и при разбъркване постепенно се добавят 50 ml 20 % сярна киселина до достигане на киселинно рН (да не се използва концентрирана киселина). Сместа се разбърква енергично в продължение на 30 минути. Фиг. 4

Сместа се прехвърля в разделителна фуния с обем 2000 ml. Слоят от DCM се отцежда в чаша с обем 2000 ml, добавят се 200 ml вода и 25 ml киселинен разтвор до достигане на киселинно рН. Сместа се разбърква енергично в продължение на 30 минути и след това се прехвърля обратно в 2000 ml делителна фуния. Слоят от DCM отново се отцежда в чашата от 2000 ml, добавят се 200 ml вода и сместа се разбърква енергично. Ако рН е все още киселинно, не се добавя допълнителна киселина. Сместа се разбърква в продължение на 30 минути и след това се прехвърля обратно в 2000 ml делителна фуния. Слоят от DCM се отделя и се изхвърля. Водният киселинен слой се филтрира през филтърна хартия. Фиг. 5

Приготвя се разтвор на алкална основа. Филтрираният воден разтвор се смесва с разтвор на алкални вещества със стайна температура и сместа се прехвърля в делителна фуния и се екстрахира с минимум три порции нов DCM. Фиг. 6

Полученият екстракт от амфетамин в DCM се изсушава с безводен натриев сулфат. Фиг. 7

На следващия етап екстрактът се подлага на дестилация при атмосферно налягане при температура 90-110 ℃, докато DCM спре да дестилира. Освен това натриевият сулфат се промива допълнително с няколко порции DCM, за да се осигури пълното извличане на амина. Добивът на амина като свободна основа е 90 g.
За приготвяне на разтвор с желаната концентрация се използват 70 g от свободната основа на амина. Към амина на свободна основа се добавя 88% етанол на няколко порции, за да се прехвърли напълно аминът от колбата в цилиндъра. Фиг. 8

В цилиндъра обемът се коригира с етанол до 200 ml и се разбърква добре. Полученият разтвор се съхранява в тъмен стъклен контейнер със смляно гърло. Концентрацията на амина в разтвора е 0,33-0,34 g/ml. Фиг. 9

Получаване на захарин в кисела форма H+

Реактиви и материали:

• 100 g натриев захаринат
• 400-500 ml вода
• 100 ml сярна киселина 40-50%
• Вода за изплакване

Схемата на процеса за получаване на захарин във форма Н+ е показана на схема 2.

Външният вид на натриевия захаринат е бял кристален прах. Фигура 10

Натриевата сол на захарина се разтваря напълно във вода, след което се добавя разтвор на сярна киселина до достигане на киселинно рН. Фиг. 11

Утаеният захарин във формата Н+ се филтрира и се изсушава на въздух. Фиг. 12

Получаване на амфетаминови соли

Информация за състава на някои амфетаминови соли с препратки към бази данни:

Амфетаминов захаринат

Амфетаминов фосфат
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4890764.htm
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine фосфат
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.56613.html?rid=d886c5ea-1182-4a55-939f-63b31f4f7778
Амфетаминов фосфат C9H16NO4P
Молекулно тегло: 233,20 g/mol

Амфетаминов адипат
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001323
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.15186703.html
https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL1200387/
C15H23NO4
Молекулно тегло: 281,35
Разтворимост във вода 32,2 mg/mL

Амфетамин аспартат
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001345
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7977072.html
C22H33N3O4
Средна маса: 403,523
Разтворимост във вода1,74 mg/ml
CAS номер 25333-81-7

Сол с ябълчена киселина
(2S)-2-хидроксисукцинова киселина - (2R)-2-фенил-1-пропанамин (1:2)
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.44209557.html

Бензоат
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/49805693

Adderall се предлага под формата на таблетки с бързо освобождаване, както и в две различни версии с удължено освобождаване. Adderall XR е лекарство с продължителност на действие 10-12 часа.

Mydayis
https://www.drugs.com/mydayis.html
https://www.drugs.com/medical-answers/mydayis-different-adderall-xr-3331573/
Активни съставки: декстроамфетамин сулфат и амфетамин сулфат, декстроамфетамин захарат и амфетамин аспартат монохидрат
Неактивни съставки: твърди желатинови капсули, етилцелулоза, хидроксипропил метилцелулоза, съполимер на метакриловата киселина, метилакрилат, метилметакрилат, опадри беж, захарни сфери, талк и триетилов цитрат. Желатиновите капсули съдържат желатин, титанов диоксид, жълт железен оксид и хранителни мастила. Капсулите от 12,5 mg и 25 mg съдържат и FD&C Blue #2.
Капсулата от 37,5 mg съдържа и червен железен оксид. Капсулата от 50 mg съдържа също D&C Red #28, D&C Red #33 и FD&C Blue #1.
Mydayis съдържа подобни активни съставки като Adderall XR, но е разработен така, че да действа до 16 часа за лечение на ADHD. Adderall XR действа до 12 часа и се прилага веднъж дневно. Капсулите Adderall XR могат да се използват при пациенти на възраст 6 години и повече, докато капсулите Mydayis се използват при пациенти на възраст 13 години и повече. Adderall XR вече се предлага в генеричен вариант.

Общи схеми за процесите на получаване на амфетаминови соли

Производството на захаринат, адипат, монофосфат и аспартат монохидрат се извършва по схема 3.

Производството на малат, цитрат, глутамат и глутамат хидрохлорид се извършва по схема 4.

Производството на бензоат, ацетилсалицилат и тартарат се извършва по схема 5.

Производството на сукцинат, пропионат, хидрохлорид и хидробромид се извършва съгласно схема 6.

Производството на ацетат се извършва съгласно схема 7.

Изчисленията на количеството киселини и теоретичния добив на соли са дадени в таблица 1.

Таблица 1. Количеството на киселините (1-12) за 15 ml разтвор на амин в етанол и (13-14) за 10 ml, съдържащи съответно приблизително 5 и 3,4 g свободна основа.

Амфетаминовата сол със съответната киселина	Количество киселина, g	Количество сол (теория), g	Разтворител
Захаринат	6.8	11.7	EtOH
Адипат	5.4	10.4	EtOH
Монофосфат	4.36 g (85%)	8.6	EtOH
Аспартат монохидрат	2.5	7.7	EtOH
Малат	2.5	7.4	EtOH
Цитрат	2.6	7.3	EtOH
Глутамат и глутамат хидрохлорид	2,7 +1 ml 14% HCl	8,3 (HCl)	EtOH
Бензоат	4.6	9.5	Bnzene, EtOH, DCM
Ацетилсалицилат	6.7	11.6	EtOH
Тартарат	2.8	7.7	EtOH+T℃
Сукцинат	2.2	7.1	EtOH
Пропионат	2.7	7.7	-
Хидрохлорид	1	4.3	Н2О
Хидробромид	2.1	5.4	Н2О
Ацетат (11 ml)	1.6	5	-

Външният вид на киселините е представен на следните снимки.

Адипинова киселина. Фиг. 13

Ортофосфорна киселина. Фиг. 14

Ацетилсалицилова киселина. Фиг. 15

Аспарагинова киселина. Фиг. 16

Бензоена киселина. Фиг. 17

Лимонена киселина. Фиг. 18

Глутаминова киселина. Фиг. 19

Хидробромна киселина. Фиг. 20

Ябълчена киселина (ябълкова киселина). Фиг. 21

Пропионова киселина. Фиг. 22

Янтарна киселина. Фиг. 23

Винена киселина. Фиг. 24

Соли 12-15 се получават чрез добавяне на съответната киселина по капки към разтвор на свободната основа в етанол до постигане на леко кисела реакция (хлорид, бромид), а в случая на пропионат и ацетат - до неутрално рН. Фиг. 25

Процесът на получаване на солите (1-11) е един и същ във всички случаи. Той включва поставяне на част от киселината в колба с бъркалка, последвано от добавяне на 30 ml 88% етанол. Фиг. 26

На следващия етап се добавят 15 ml от разтвора на амина и при разбъркване сместа се нагрява до 100 °С под обратен хладник до получаване на хомогенен разтвор. pH на разтвора трябва да бъде неутрално или леко кисело, без мирис на свободен амин. Фиг. 27

Ако е необходимо, разтворът се филтрира и след това се изпарява до кристализация при температура, която не надвишава 100 °С. Ако разтворът кристализира лошо, може да се добави малък излишък от съответната киселина. Фиг. 28

Кристалите се промиват с 30-40 ml от един от изброените разтворители (етилов ацетат, диетилов етер, петролен етер, бензол, толуол) или със смес от тях с малък обем (5-15 ml) ацетон. Фиг. 29

Утаената сол се филтрира или разтворителят се декантира. Фиг. 30

Солите се изсушават на въздух или в ексикатор над алкална основа в продължение на най-малко 24 часа. Добивът на солите е почти количествен, с разлика от 3-4 % от теоретичния добив.
Външният вид на получените соли е показан на следващите снимки.

Ацетилсалицилат след сушене в ексикатор в продължение на 48 часа. Фиг. 31

Солта с адипинова киселина. Фиг. 32

Солта с аспарагинова киселина. Фиг. 33

Бензоат. Фиг. 34

Цитрат след сушене в ексикатор в продължение на 6 дни. Фиг. 35

Хидрохлорид след сушене в ексикатор в продължение на 24 часа. Фиг. 36

Хидробромид след сушене в ексикатор в продължение на 24 часа. Фиг. 37

Глутамат след сушене в ексикатор в продължение на 2 дни. Фиг. 38

Глутамат хидрохлорид. Фиг. 39

Малат след сушене в продължение на 4 дни. Фиг. 40

Монофосфат. Фиг. 41

Пропионат след сушене в ексикатор в продължение на 4 дни. Фиг. 42

Амфетамин захарината сол след сушене в продължение на 7 дни. Фиг. 43

Сукцинат след сушене в продължение на 24 часа. Фиг. 44

Тартарат. Фиг. 45

Ацетат след сушене в продължение на 4 дни. Фиг. 46

Външният вид и органолептичните свойства (вкус) на получените соли са представени в таблица 2.

Амфетаминови соли на съответните киселини	Физични свойства	Органолептична оценка (вкус)
1. Захаринат	Сироп или силно хигроскопични кристали, с карамелоподобна консистенция дори след изсушаване в ексикатор и с жълтеникав оттенък	Сладък
2. Адипат	Кристали, нехигроскопични, бели на цвят, не трябва да се окисляват при съхранение	Горчив
3. Монофосфат	Кристали с жълтеникав оттенък, хигроскопични и склонни към окисляване на въздуха	Кисел, горчив
4. Аспартат монохидрат	Кристален нехигроскопичен прах с кремав оттенък	Кисел, горчив
5. Малат (ябълкова киселина)	Прахът, след изсушаване в ексикатор, е с кремав цвят и има склонност към хигроскопичност	Приятно кисел
6. Цитрат	Хигроскопичен сироп, дори след изсушаване, жълт на цвят	Кисел, със слаб сладникаво-етеричен мирис
7. Глутамат (I) и глутамат хидрохлорид (II)	Сиропът, след изсушаване в ексикатор, се превръща в прах с кремав цвят. (I) Кристали (II)	Приятно горчив с леко изтръпващо усещане. Хидрохлорид - Киселинен с вкус на месо.
8. Бензоат	Сироп или хигроскопична маса с кехлибарен цвят. След изсушаване се получават лепкави кристали	Горчив, остър
9. Ацетилсалицилат	Сироп с кехлибарен цвят	Възможно е солта да е смес от салицилат и амфетамин ацетат. Вкус: кисел, горчив, остър, с леки анестетични свойства. Мирис: на етилов ацетат
10. Тартарат	Кристали с бял или кремав цвят	Кисел
11. Сукцинат	Кристален прах с кремав цвят	Кисел, горчив
12. Пропионат	Сироп с кехлибарен цвят	Много слаба горчивина, "освежаващ
13. Хидрохлорид	Бял кристален прах. След изсушаване в ексикатор	Горчив
14. Хидробромид	Сироп, хигроскопични кристали. След изсушаване в ексикатор се превръща в хигроскопична маса	Леко горчив и неприятен
15. Ацетат	Кристален, лошо пригоден за сушене	Леко кисел

Таблица 3. Преобразуване на количеството соли, съответстващи на киселините, в стандартна доза от 50-200 mg амфетамин сулфат, която съдържа 0,0367-0,1468 g свободна база амфетамин.

Свободна киселина, съответстваща на амфетаминова сол	Преобразуване към стандартната доза амфетамин сулфат, съответстваща на 50-200 mg.
Захаринат	86-345.7
Адипат	76.4-305.5
Монофосфат	63.3-253.2
Аспартат монохидрат	57.2-228.8
Малат	54.9-219.6
Цитрат	54.1-216.3
Глутамат (I) и глутамат хидрохлорид (II)	56,7-226,7 (I) 61,6-246,5 (II)
Бензоат	69.9-279.4
Ацетилсалицилат	85.6-342.4
Тартарат	57.1-228.3
Сукцинат	52.7-210.9
Пропионат	56.8-227.2
Хидрохлорид	46.6-186.4
Хидробромид	58.7-234.7

Таблица 4. Дозировки на свободни киселини или техни соли за употреба в храните

Свободна киселина или нейната натриева сол	Дозировка	Допълнителна информация
Захаринат	1 kg вместо 200 kg захар. Смес от цикламат и захарин 10:1	Допустимата дневна доза е 5 mg на 1 kg телесно тегло
Адипати	До 10 g/kg от продукта
Фосфати	До 20 g/kg от продукта
Аспартати	3-6 g киселина на ден	Аспартатите действат като преносител на йони (като магнезий и калий в лекарството Asparkam) през клетъчните мембрани.
Малат	До 20 g/kg от продукта
Цитрат или лимонена киселина	До 20 g/kg от продукта
Натриев глутамат или глутаминова киселина	За киселина, 120 mg/kg телесно тегло на ден. До 10 g/kg продукти	Киселината се използва във фармацевтичните продукти за лечение на някои психични и нервни разстройства, както и за регулиране на белтъчния метаболизъм.
Бензоат	За киселина, 5 mg/kg телесно тегло на ден. До 2 g/kg продукция	Консервант Има антимикробно действие
Ацетилсалицилат	До 4 г на ден	Аналгетик
Тартарат	30 mg/kg телесно тегло дневно. До 5 g/kg продукти	подкиселяващо средство
Сукцинат	3-6 g/kg продукт	acidifier В аптеката - антистресово лекарство
Пропионова киселина и натриев пропионат	До 3 g/kg продукти	Консервант

Заключения

• Най-добрите кристални соли без изсушаване в ексикатор са адипат, аспартат, глутамат хидрохлорид, монофосфат и тартарат. Тези амфетаминови соли се промиват с разтворител и се изсушават на въздух след синтеза. Тези соли нямат хигроскопични свойства.
• Перспективните соли с добра структура след изсушаване в ексикатор са хидрохлорид, хидробромид, глутамат, малат, сукцинат, бензоат и ацетат. Малатът има добри стабилни свойства за съхранение под формата на прах, но има хигроскопични свойства.
• Амфетаминовата сол със захарин има интересна карамелизирана форма и сладък вкус.
• Всички соли са добре разтворими във вода и алкохоли. Не се разтварят в диетилетер, бензол, толуол, петролен етер, сух студен ацетон.

 

[lemon]

Това е нещо твърде рядко и ценно, благодаря за усилията!

 

[HIGGS BOSSON]

Много добра работа

 

[hacke8]

Благодаря ви за споделянето, много изчерпателни знания, надявам се, че форумът на ВВ ще става все по-прекрасен.

 

[Mo0odi]

Благодаря за всички тези усилия

 

[bigbadbear]

Благодаря ви много за всички тези усилия и упорита работа

 

[Melv99]

Ако добавите приблизително половината от количеството на mol L-малинова киселина към DL-амфетамин FB в НП, след което добавите DH20. Водният слой няма ли да съдържа предимно D-амфетамин малат, като L ще остане предимно в NP?

Накрая! Благодаря! Много интересна публикация. Най-накрая някой си е направил труда и е отговорил на въпросите, които всички ние сме имали. Хубава работа

 

[GhostChemist]

За ябълчената киселина и изомерите нямаме експериментална информация
Може да бъде по-късно

 

[Pororo]

Вие свършихте страхотна работа, брато, много благодаря

но си забравил да споменеш една важна сол - лактат. Може да е полезно, ако такива производни от клас amph се използват за течности за вейп.

Лактатите от клас amph са форма на йонни течности (сол в течна форма).

 

[GhostChemist]

Интересно е, че работим и в областта на течностите за марихуана

 

[Pororo]

Кой е най-добрият начин за сушене на такива течности от йонни соли?
да я разтворя в ацетон, да я изсуша с магнезий, след което да изпаря ацетона?

 

[Papasandalus]

Страхотна работа, бихте ли могли да публикувате снимки на тези соли под ултравиолетова светлина?

 

[Mo0odi]

Защо не е споменат фенетилинът? Това е комбинация между амфетамин и теофилин

 

[G.Patton]

Здравейте, има отделена тема за фенетилин (каптагон).

 

[Pororo]

Малатът е подходящ и за системите за изпаряване. Опитвал ли е някой да прави вейп с амфетамин малат?

 

[cokemuffin]

Can someone crystallize them with dextro amphetamine base to look if some salts form crystals

 

[cokemuffin]

In the scheme adipate is mentioned in a 2 to 1 molar ration of amphetamine and adipic acid, but the actual process shows a 1 to 1 ratio?