Въведение
Съществуват три сравнително директни метода за синтез на PCP и неговите производни: тези, при които се използва нитрилен междинен продукт (схема I), тези, при които се използва енаминов междинен продукт (схема II). Изборът на метод зависи от това кой конкретен аналог се желае, както и от наличните реактиви. Съществуват и други обещаващи пътища за получаване на аналози на PCP, които са се появили в литературата, но не са получили толкова голямо внимание от страна на тайните химици. По път III се получава 1-фенил-1-циклохексиламин (PCA), който сам по себе си е активен наркотик, а също така може да се използва като междинен продукт при синтеза на PCP и други по-мощни аналози. Схема III включва използването на 1-фенил-1-циклохексанол (PCOH) като междинен продукт. В схема III PCOH реагира с NaCN и H2SO4, за да се получи N-формил PCA (реакция на Ритер), който след това може да се хидролизира до PCA с киселина или основа. PCOH, използван за тези реакции, може да бъде получен от циклохексанон и фенилмагнезиев бромид или фениллитий, или да се получи в търговската мрежа. Вероятно най-обещаващият алтернативен метод за синтез е показан на схема IV. При този метод N-бензоил пиперидин реагира с литиево или магнезиево производно на 1,5-дибромопентан, за да се получи PCP в една стъпка.
Температура на кипене: 340 °C при 760 mm Hg;
Температура на топене: 233-235 °C (хидрохлоридна сол);
Молекулно тегло: 279,85 g/мол;
Плътност: 1,013 g/ml (20 °C);
CAS номер: 956-90-1.
Температура на кипене: 340 °C при 760 mm Hg;
Температура на топене: 233-235 °C (хидрохлоридна сол);
Молекулно тегло: 279,85 g/мол;
Плътност: 1,013 g/ml (20 °C);
CAS номер: 956-90-1.
Схема I. Синтез на PCC
Най-често използваният метод за производство на ПХК в тайните лаборатории се основава на реакцията на Бруйлантс, т.е. изместване на алфа-аминонитрил от органометален реактив. Общата схема на тази реакция е показана на схема I. Има два етапа: получаване на междинен нитрил (PCC) и реакция на този междинен продукт с реагент на Гринярд. Междинният продукт PCC може да се синтезира по няколко начина, два от които са илюстрирани тук. Типичната тайна партидна операция може да се извърши в мащаб от 3 до 5 мола и обикновено е ограничена от количеството пиперидин, което трябва да се използва (обикновено максимум 500 g). Общият добив на този метод е ~60 %, като трудността му се оценява на 2 от 10, а опасността - на 4 от 10.
Метод 1:
Първият метод включва реакция на циклохексанон с хидрохлоридна сол на пиперидин и воден NaCN или KCN (виж 11) . Това е най-директният метод, който най-често се използва в тайните лаборатории. Въпреки че не е докладвано, изглежда, че съществува известна опасност от отделяне на смъртоносен газ HCN при прилагане на тази процедура. За да се намали тази опасност, реакцията трябва да се извършва при много добра вентилация, а количеството на киселината да се регулира внимателно, така че разтворът да е в правилния рН диапазон. Ако разтворът стане твърде кисел, опасността от отделяне на HCN ще се увеличи. След като разтворът се остави да престои една нощ, PCC обикновено кристализира в красиви ледоподобни форми. Ако PCC не е кристализирал след престояване за една нощ, обичайната процедура в тайните лаборатории е да се извлече разтворът с бял бензин (гориво на Колман) или бензол и да се изсуши разтворът чрез добавяне на безводна сол, като магнезиев сулфат, калциев хлорид или калиев карбонат. Този разтвор на PCC в разтворител сега може да се използва директно в следващата стъпка за добавяне към фенилмагнезиев бромид.
Процедура
Пиперидин, 85 g (99 ml, 1 mol) се смесва внимателно с 84 ml конц. HCl и 200 g ледена вода и рН се коригира до 3-4. Към този разтвор се добавят 98 g (104 ml, 1 mol) циклохексанон, последван от 68 g (1,0 mol) KCN в 150 ml H2O (или 116 ml 40% воден NaCN) без външно охлаждане, но при ефикасно разбъркване. След 2 часа разтворът се оставя да престои за една нощ, кристалната утайка се събира, промива се със студена вода и се изсушава. Добивът на PCC, достатъчно чист за следващата стъпка, е 169-182 g (88-95 %) mp 63-68 °C.
Метод 1:
Първият метод включва реакция на циклохексанон с хидрохлоридна сол на пиперидин и воден NaCN или KCN (виж 11) . Това е най-директният метод, който най-често се използва в тайните лаборатории. Въпреки че не е докладвано, изглежда, че съществува известна опасност от отделяне на смъртоносен газ HCN при прилагане на тази процедура. За да се намали тази опасност, реакцията трябва да се извършва при много добра вентилация, а количеството на киселината да се регулира внимателно, така че разтворът да е в правилния рН диапазон. Ако разтворът стане твърде кисел, опасността от отделяне на HCN ще се увеличи. След като разтворът се остави да престои една нощ, PCC обикновено кристализира в красиви ледоподобни форми. Ако PCC не е кристализирал след престояване за една нощ, обичайната процедура в тайните лаборатории е да се извлече разтворът с бял бензин (гориво на Колман) или бензол и да се изсуши разтворът чрез добавяне на безводна сол, като магнезиев сулфат, калциев хлорид или калиев карбонат. Този разтвор на PCC в разтворител сега може да се използва директно в следващата стъпка за добавяне към фенилмагнезиев бромид.
Процедура
Пиперидин, 85 g (99 ml, 1 mol) се смесва внимателно с 84 ml конц. HCl и 200 g ледена вода и рН се коригира до 3-4. Към този разтвор се добавят 98 g (104 ml, 1 mol) циклохексанон, последван от 68 g (1,0 mol) KCN в 150 ml H2O (или 116 ml 40% воден NaCN) без външно охлаждане, но при ефикасно разбъркване. След 2 часа разтворът се оставя да престои за една нощ, кристалната утайка се събира, промива се със студена вода и се изсушава. Добивът на PCC, достатъчно чист за следващата стъпка, е 169-182 g (88-95 %) mp 63-68 °C.
Вторият метод за синтез на PCC включва добавяне на циклохексанон към воден разтвор на натриев бисулфит (NaHSO3), при което се получава бисулфитен адукт. Добавянето на KCN или NaCN води до образуване на PCC. Този метод е много лесен и избягва възможността за отделяне на HCN.
Процедура
12,6 g натриев бисулфит се разтварят в 42 mL H2O. Добавят се 10,6 g циклохексанон при интензивно разбъркване. Бисулфитният адукт се образува веднага като гъста бяла каша. След това суспензията се охлажда на ледена баня и се добавя разтвор на 7,86 g KCN и 9,48 g пиперидин. След разбъркване за една нощ при стайна температура, последвано от охлаждане на ледена баня, ПКК ще кристализира. След това продуктът се филтрира, промива се с вода и се изсушава (по възможност във вакуума при 30 °C), за да се получи 10,9 g (86,6 %) материал, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Дестилацията не се препоръчва или не е необходима. Ако PCC не успее да кристализира, той може да се екстрахира с разтворител и да се изсуши, както е посочено по-горе.
Процедура
12,6 g натриев бисулфит се разтварят в 42 mL H2O. Добавят се 10,6 g циклохексанон при интензивно разбъркване. Бисулфитният адукт се образува веднага като гъста бяла каша. След това суспензията се охлажда на ледена баня и се добавя разтвор на 7,86 g KCN и 9,48 g пиперидин. След разбъркване за една нощ при стайна температура, последвано от охлаждане на ледена баня, ПКК ще кристализира. След това продуктът се филтрира, промива се с вода и се изсушава (по възможност във вакуума при 30 °C), за да се получи 10,9 g (86,6 %) материал, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Дестилацията не се препоръчва или не е необходима. Ако PCC не успее да кристализира, той може да се екстрахира с разтворител и да се изсуши, както е посочено по-горе.
1-фенилциклохексилпиперидин (ПХП) чрез нитрилен метод
ПроцедураПриготвя се разтвор на 39 g (0,203 мола) PCC в 50:50 етер:бензол или по-добри разтворители като THF, хексан/етер или толуен/етер. Той се добавя бавно към фенилмагнезиев бромид, приготвен от 79 g (57 ml, 0,53 мола) бромобензен и 12,3 g (0,505 мола) Mg стружки в 200 ml сух етер. След това сместа се нагрява и разбърква в продължение на 3 часа и се охлажда. След охлаждането бавно се добавят 175 ml (0,7 еквивалента) 4 N воден HBr, последвано от нощно охлаждане в хладилник. Утаеният PCP хидромбромид се филтрира, изсушава се на въздух и се разтваря в минимално количество горещ етанол. Горещият разтвор се базифицира с етанолов NaOH, при което се получава тежко жълто масло, което бързо кристализира. След охлаждане кристалите на PCP база с малки количества неорганични вещества се филтрират, изсушават и разтварят в бензол (или толуол). Една трета от бензола се дестилира, за да се отстрани водата от разтвора чрез азеотропно сушене. След като разтворът се охлади, той се разрежда с 2 обема сух етер. При насищане със суха HCl се отлага PCP хидрохлорид, който се филтрира, за да се получат около 40 g (70 %), mp 243-244 °C.
Физичните свойства на пиролидиновия аналог (PCPy), получен по този метод, са bp 114-123 °C при 0,14 mm Hg и mp. 44-45 °C след рекристализация от изооктан. mp на хидрохлоридната сол е 235-237 °C.
Физичните свойства на пиролидиновия аналог (PCPy), получен по този метод, са bp 114-123 °C при 0,14 mm Hg и mp. 44-45 °C след рекристализация от изооктан. mp на хидрохлоридната сол е 235-237 °C.
Бележки за реакцията.
Образуване на реагент на Гриняр: Реакцията е най-удобно да се проведе в колба с две гърла, но може да се използва и колба с едно гърло. В предварително изсушена кръглодънна колба се вкарват магнезиеви стърготини и магнитна бъркалка. След това колбата се държи над газов пламък и се върти, докато магнезият се нагрее. По този начин се отстранява водата от повърхността му. Към колбата се прикрепват кондензатор и сушилна тръба и тя се оставя да се охлади. Във втора колба бромбензенът (или еквимоларно количество хлоробензен) се смесва с THF или етер и се излива в допълнителна фуния. В колбата се добавя толкова разтворител, че да покрие Mg стърготините. Приблизително една четвърт от разтвора на бромбензол се добавя в колбата при разбъркване и се включва охлаждащата вода към кондензатора. Ако реакцията не започне в рамките на 10 минути, се предприемат стъпки за започването ѝ (Забележка 1). Началото на реакцията се вижда по наличието на мехурчета, образуването на сивкава утайка и началото на рефлукса на разтворителя.
. След като реакцията протича гладко, етерът/бромобензолът се добавя бавно с темпо, достатъчно за поддържане на рефлукса без външно нагряване. След като всичко е добавено, колбата се нагрява внимателно при рефлукс, докато почти целият магнезий изчезне.
Забележка 1. Започване на реакцията на Гриняр: Ако реакцията не започне в рамките на 10 минути, има няколко начина за започването ѝ. Важно е да не се добавя повече бромобензен, докато реакцията не започне. В противен случай реакцията може да започне внезапно и да стане рязко неконтролируема. Трябва да имате под ръка чиния, пълна с ледена вода, за да охлаждате колбата в случай, че това се случи. Трябва също да се отбележи, че реагентът може да реагира бурно с водата, след като се образува, и евентуално да се възпламени. Ако колбата се счупи вътре във водната баня, резултатите могат да бъдат катастрофални.
Различни техники, използвани за започване на реакцията.
. След като реакцията протича гладко, етерът/бромобензолът се добавя бавно с темпо, достатъчно за поддържане на рефлукса без външно нагряване. След като всичко е добавено, колбата се нагрява внимателно при рефлукс, докато почти целият магнезий изчезне.
Забележка 1. Започване на реакцията на Гриняр: Ако реакцията не започне в рамките на 10 минути, има няколко начина за започването ѝ. Важно е да не се добавя повече бромобензен, докато реакцията не започне. В противен случай реакцията може да започне внезапно и да стане рязко неконтролируема. Трябва да имате под ръка чиния, пълна с ледена вода, за да охлаждате колбата в случай, че това се случи. Трябва също да се отбележи, че реагентът може да реагира бурно с водата, след като се образува, и евентуално да се възпламени. Ако колбата се счупи вътре във водната баня, резултатите могат да бъдат катастрофални.
Различни техники, използвани за започване на реакцията.
- Суха стъклена пръчка се вкарва в гърлото на колбата и се използва, за да се притиснат към дъното няколко Mg стърготини.
- Няколко грама Mg стърготини се добавят в изсушена на пламък епруветка, последвани от по няколко милилитра етер и бромбензол. След това в епруветката се вкарва суха стъклена пръчка и някои от Mg стърготините се смачкват на дъното ѝ. Тази малка по мащаб реакция трябва да започне почти веднага. След като започне, съдържанието се изсипва в реакционния съд.
- Разбъркването се прекратява, в колбата се добавя МАЛКО кристалче йод и реакцията се оставя да престои, докато започне.
- Колбата се нагрява внимателно, докато разтворителят започне да се връща. След това топлината се отстранява и колбата се наблюдава за признаци на реакция.
Бележки за реакцията на PCC и реагента на Гриняр:
Ако за разтворител се използва THF, PCC се разтваря в него в малка колба. Ако се използва етер, за разтварянето на PCC ще е необходим съразтворител. Подходящи разтворители са сух хексан, толуол, бензол, нафта или бял бензин (дестилиран). Белият бензин е разтворител, който често се използва в тайните лаборатории. Минималното съотношение, което трябва да се използва, е 1,25 мола реагент на Гриняр към 1 мол PCC. Ако съотношението на Гриняр може да се увеличи до 2 към 1, тогава добивът на крайния продукт може да достигне 65 % въз основа на използваното количество пиперидин.
В колбата се добавя достатъчно разтворител, за да се разтвори PCC, и приблизително наполовина по-малко етер. След това разтворът на PCC се добавя през фуния за добавяне към реакцията бавно и при разбъркване. Когато всичко е добавено, колбата се нагрява и се поддържа при обратен поток в продължение на най-малко 3 часа. Обърнете внимание, че използването на фенил литий вместо фенилмагнезиев бромид води до неуспех чрез добавяне към нитрила, а не чрез изместване. Въпреки това, в присъствието на Люисова киселина, фениллитият ще измести нитрилната група и ще даде желания продукт. Първичните аминоаналози на ПХК, като N-етиламиноциклохексанкарбонитрил, ще дадат желаните аналози на ПХК чрез реакция с 3 мола фенилитий.
Бележки за гасене на реакцията и изолиране на крайното съединение.
Ако за разтворител се използва THF, PCC се разтваря в него в малка колба. Ако се използва етер, за разтварянето на PCC ще е необходим съразтворител. Подходящи разтворители са сух хексан, толуол, бензол, нафта или бял бензин (дестилиран). Белият бензин е разтворител, който често се използва в тайните лаборатории. Минималното съотношение, което трябва да се използва, е 1,25 мола реагент на Гриняр към 1 мол PCC. Ако съотношението на Гриняр може да се увеличи до 2 към 1, тогава добивът на крайния продукт може да достигне 65 % въз основа на използваното количество пиперидин.
В колбата се добавя достатъчно разтворител, за да се разтвори PCC, и приблизително наполовина по-малко етер. След това разтворът на PCC се добавя през фуния за добавяне към реакцията бавно и при разбъркване. Когато всичко е добавено, колбата се нагрява и се поддържа при обратен поток в продължение на най-малко 3 часа. Обърнете внимание, че използването на фенил литий вместо фенилмагнезиев бромид води до неуспех чрез добавяне към нитрила, а не чрез изместване. Въпреки това, в присъствието на Люисова киселина, фениллитият ще измести нитрилната група и ще даде желания продукт. Първичните аминоаналози на ПХК, като N-етиламиноциклохексанкарбонитрил, ще дадат желаните аналози на ПХК чрез реакция с 3 мола фенилитий.
Бележки за гасене на реакцията и изолиране на крайното съединение.
Метод 1: Това е най-простият метод, който се използва най-често в тайните лаборатории. Един от недостатъците е възможността за образуване на проблемни емулсии от Mg солите, утаени при основно рН по време на екстракцията. Това може да бъде особено проблематично, ако за разтварянето на ПХК в реакцията е използван етер/бензол.
Няколкостотин cm3 натрошен лед се поставят в бехерова чаша заедно с ~15 g амониев хлорид и 10 ml амониев хидроксид. Амониевият хидроксид може да се пропусне, но е от полза. Съдържанието на реакционната колба се изсипва бавно върху леда/NH4Cl при разбъркване. След като бълбукането спре и ледът се разтопи, колбата се изсипва в делителна фуния заедно с 30 ml разтворител, като хексан, толуол, хлороформ, дихлорметан и др. За първото извличане фунията се разклаща внимателно, което помага да се избегне образуването на емулсия. Водният слой се екстрахира още два пъти с разтворител и слоевете с разтворител се обединяват. Обединените органични слоеве се екстрахират три пъти с разреден HCl. Киселите слоеве се базифицират с NaOH и продуктът се екстрахира с органичен разтворител. При изпаряване на разтворителя се получава маслена свободна основа на PCP, която може да кристализира бавно, като това може да отнеме няколко дни до седмици.
Ако желаният метод на приложение е пушене, съединението се оставя като свободна база. Ако съединението трябва да се прилага назално, чрез инжектиране или перорално, базата се кристализира като HCl сол. За тази цел основата се разтваря в етер и се вкарва газ HCl. HCl солта се утаява, промива се с етер и се оставя да изсъхне. Алтернативен, нискотехнологичен и мръсен метод, който често се използва в тайните лаборатории, е да се добави изчисленото количество концентриран HCl, след което да се изпари, за да се получи солта.
Метод 2: За хидролиза на реакционната смес може да се използва и воден HBr. Този метод е илюстриран по-горе. Той има ясното предимство, че позволява отделянето на всички нереагирали PCC. При него се избягва и възможността за поява на проблемни емулсии от утаените магнезиеви соли по време на обработката. Въпреки това, той може да бъде по-малко подходящ, ако THF е използван като разтворител за реакцията на Гринярд. В този случай THF може да разтвори част от хидробромида на PCP и да намали добива. Освен това HBr солта на PCP може да се извлече от угасената реакционна смес с хлороформ.
Метод 3: Продуктът може да се изолира и чрез просто декантиране на разтворителя от реакционната смес, последвано от добавяне на концентриран HCl за образуване на HCl сол, последвано от пречистване чрез киселинна/основна екстракция. Този метод е използван в големи нискотехнологични тайни лаборатории за производство на PCP.
Прекурсори
Основният препъни камък за нелегалния синтез на PCP в САЩ е придобиването на пиперидин. Пиперидинът е строго наблюдаван химикал и обикновено се получава чрез отклоняване от производители на едро. Той има малка законна употреба извън фармацевтичното производство. Чиста бутилка (т.е. такава, която не е наблюдавана или проследима) може да се продаде на черния пазар за до 1000 USD за кг. Може да се синтезира чрез редуциране на пиридин, но трябва да се отбележи, че самият пиридин се следи в известна степен поради използването му в синтеза на метамфетамин. Той може да се получи и чрез хидролиза на пиперин, основна съставка на маслото от черен пипер, чрез хидролиза с воден KOH или чрез циклизация на 1,5-диаминопентан. Разбира се, необходимостта от пиперидин може да се елиминира чрез синтез на аналог на PCP, който не съдържа пиперидинов пръстен, като PCPy. Пиперидиновият пръстен може да се изгради и чрез алкилиране на ПХП с 1,5-дибромопентан, както е разгледано в схема V.
Циклохексанон. Въпреки че циклохексанонът не се следи толкова внимателно, колкото пиперидинът, добре известно е, че той е важна съставка за производството на PCP. Той е широко разпространен в насипно състояние в смолната промишленост, където се използва като разтворител, а също така се използва в огромни количества при производството на няколко полимера. Може да се синтезира и в лабораторен мащаб чрез окисление на циклохексанол.
Циклохексанон. Въпреки че циклохексанонът не се следи толкова внимателно, колкото пиперидинът, добре известно е, че той е важна съставка за производството на PCP. Той е широко разпространен в насипно състояние в смолната промишленост, където се използва като разтворител, а също така се използва в огромни количества при производството на няколко полимера. Може да се синтезира и в лабораторен мащаб чрез окисление на циклохексанол.
Процедура: Към 60 g натрошен лед се добавят внимателно 20 ml сярна киселина и се разбърква добре. Добавете 20 g циклохексанол и поставете термометър в сместа (температурата трябва да е <30 °C). Пригответе разтвор от 21 g натриев дихромат дихидрат в 10 ml вода. Добавете около 1 ml от този разтвор в реакционната колба при интензивно разбъркване. Добавете останалата част от разтвора на дихромат при непрекъснато въртене със скорост, която поддържа температурата между 25 и 35 °C. След като добавянето приключи, продължете да разбърквате, докато температурата спадне с 1 или 2 градуса. Добавя се около 1 g твърда оксалова киселина, за да се унищожи излишният дихромат. Реакционната смес се изплаква в 500 ml дестилационна колба със 100 ml вода, добавя се врящ камък и продуктът се дестилира бързо. Циклохексанонът ще се дестилира като смес с вода (азеотроп) при около 95 С. Продължете дестилацията, докато се получат 60-100 ml дестилат. Към дестилата се добавят около 15 g натриев хлорид и се разбърква, докато по-голямата част от него се разтвори. Прехвърлете сместа в делителна фуния и изхвърлете долния воден слой. Горният слой се изсушава с 1-2 g калиев карбонат и се декантира. Циклохексанонът вече е с достатъчна чистота, за да се използва в синтеза на PCP, но ако се желае допълнително пречистване, може да се дестилира отново.
Схема 2. Синтез на PCP
Този метод се използва по-рядко в подземния синтез, но има предимството, че не включва токсични цианидни съединения. Първата стъпка на реакцията е дехидратиране на пиперидин и циклохексанон до образуване на енамин. Добавянето на безводна p-толуенсулфонова киселина или сух HBr води до получаването на междинна иминиева сол. При реакцията на тази сол с фенилмагнезиев бромид се получава PCP. Този метод е най-приложим за циклични аналози на вторични амини като пиперидин, пиролидин или морфолин, а не за ацикличен N-заместител като етил или диметил. Този метод има общ добив от ~70%, с оценка на трудността от 3 от 10 и оценка на опасността от 2 от 10.
Процедура
Стъпка 1. Получаване на циклохексенил пиперидин: Разтвор на 98 g (1,0 mol) циклохексанон, 100 g (1,17 mol) пиперидин и 2 g (0,0105 mol) р-толуенсулфонова киселина в 300 ml толуол се рефлуксира при условия на азеотропна дестилация до спиране на отделянето на вода (около 13 h). Най-добрият метод за това е да се използва воден уловител на Dean Stark или Barrett, но ако няма такъв, той може да се импровизира с дестилационна глава, както е описано в "Учебник по практическа органична химия" на Vogel.
На следващия етап може да се използва или p-толуенсулфонова киселина, или сух газ HBr. Междинният продукт циклохексенил-пиперидин (енамин) от предишната стъпка е най-добре да се използва суров, но може да се дестилира с подходящ вакуум.
Стъпка 2, метод А. Използване на р-толуенсулфонова киселина: 190 g монохидрат на р-толуенсулфонова киселина в 250 ml толуол се нагрява под капана на Дийн Старк, докато се отстрани цялата вода. След това се прибавя към 165 g циклохексенил-пиперидин в 500 mL етер, като се охлажда с лед, за да се поддържа температурата на 0 градуса С. Приготвя се разтвор на 1 mol фенилмагнезиев бромид, както е посочено в схема I, от 157 g бромбензен и 24 g Mg стружки в 750 mL етер. Той се добавя към циклохексенил пиперидина, като температурата се поддържа на 0 до 5 °С. Сместа се разбърква за още 30 min след завършване на капковото добавяне.
Стъпка 2, метод А. Използване на р-толуенсулфонова киселина: 190 g монохидрат на р-толуенсулфонова киселина в 250 ml толуол се нагрява под капана на Дийн Старк, докато се отстрани цялата вода. След това се прибавя към 165 g циклохексенил-пиперидин в 500 mL етер, като се охлажда с лед, за да се поддържа температурата на 0 градуса С. Приготвя се разтвор на 1 mol фенилмагнезиев бромид, както е посочено в схема I, от 157 g бромбензен и 24 g Mg стружки в 750 mL етер. Той се добавя към циклохексенил пиперидина, като температурата се поддържа на 0 до 5 °С. Сместа се разбърква за още 30 min след завършване на капковото добавяне.
Добавя се смес от наситен воден амониев хлорид и амониев хидроксид, за да се неутрализира излишъкът от фенилмагнезиев бромид (приблизително 100 g NH4Cl и 20 mL силен NH4OH в достатъчно вода, за да се получи наситен разтвор). След това етерният слой се отстранява в делителна фуния, изсушава се чрез добавяне на калиев карбонат, филтрира се и се изпарява, за да се получи PCP. Той може да се превърне в хидрохлоридна сол, като се разтвори в излишък от изопропанол, наситен с газ HCl, и се утаи с етер, след което се кристализира от смес от етер и изопропанол.
Стъпка 2, метод Б. Използване на газ HBr: Реакционната смес от първа стъпка се разрежда до 2 L със сух толуол и през нея се промушва сух газ HBr, докато разтворът стане киселинен. Получената суспензия се добавя наведнъж към студен (5 °C) разбъркан разтвор на фенилмагнезиев бромид, приготвен от 236 g (1,51 мола) бромобензен и 38 g Mg (1,56 мола) в 1 L сух етер. Температурата ще се повиши до 45 °C и сместа трябва да се разбърква още 30 минути. След това се добавят 300 mL 48% воден HBr, като се получава HBr сол на PCP, която се филтрира от реакционната смес. След това суровата HBr сол се базифицира с NaOH, екстрахира се с хексан, толуол и т.н. и се изпарява, за да се получи свободна база на PCP, или се третира с изопропанол, наситен с HCL, последван от разреждане с етер, за да се получи PCP хидрохлорид.
Схема 3. Синтез на PCP
Този метод обикновено е лесен и започва с евтин и наличен в търговската мрежа 1-фенилциклохексен или алтернативно от1-фенилциклохексанол (PCOH). PCOH или фенилциклохексенът реагира с натриев цианид и H2SO4, за да се получи N-формил PCA с добив около 50-60 %. N-формил PCA лесно се хидролизира в киселинни или базови условия, за да се получи PCA, който след това може да се алкилира, за да се получи PCP и други аналози, както е показано на схема IV. Този път има общ добив от ~30 %, с оценка на трудността 1-2 от 10 и оценка на опасността 3 от10.
Процедура
Получаване на PCAКъм сместа от 15,8 g 1-фенилциклохексен (0,1 mol) и 12,2 g NaCN (0,25 mol) в 50 ml дибутил етер се добавят 30 ml H2SO4 в продължение на 1 час. След разбъркване в продължение на още 1 час реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етер.
Разтворителите се отстраняват във вакуум, към остатъка се добавят 30 ml HCl и сместа се рефлуксира в продължение на 3 часа. След като се охлади, водният слой се отделя, базира се с NaOH и се екстрахира с етер. Солта на HCl се приготвя чрез добавяне на суха HCl в изопропанол, последвано от изпаряване. След това към остатъка са добавени 20 ml ацетон, последвано от двукратна рекристализация от метанол/етер, за да се получат иглички (mp 247-248 °С).
Получаване на PCP от PCA
Смес от 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-дибромопентан и 8,0 g безводен K2CO3 в 50 ml сух DMF се разбърква и нагрява. При 50-55 °С се извършва екзотермична реакция и температурата се повишава до 95-100 °С. Колбата се нагрява в продължение на 1 час на парна баня, излива се в ледено студена вода и се екстрахира с етер, последвано от дестилация и рекристализация, за да се получи крайното съединение.
Смес от 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-дибромопентан и 8,0 g безводен K2CO3 в 50 ml сух DMF се разбърква и нагрява. При 50-55 °С се извършва екзотермична реакция и температурата се повишава до 95-100 °С. Колбата се нагрява в продължение на 1 час на парна баня, излива се в ледено студена вода и се екстрахира с етер, последвано от дестилация и рекристализация, за да се получи крайното съединение.
Схема 4. Синтез на PCP
Това е обещаващ, недостатъчно използван метод, който се осъществява в една стъпка. Изходният материал е N-бензоилпиперидин, който може лесно да се приготви с добив ~90 % от бензоилхлорид и пиперидин или да се закупи в търговската мрежа. Реакцията на N-бензоилпиперидин с литиево или магнезиево органометално производно на 1,5-дибромопентан дава PCP. Единствената трудност при този начин е получаването на дибромопентановия реагент на Гринярд със строгото му изискване за безводни условия. Общият добив по този маршрут е ~75 %, а оценката на трудността е 2 от 10, а оценката на опасността - 2 от 10. По този метод могат да се получат и други аналози, като в реакцията с бензоилхлорид се замени пиперидинът с друг вторичен амин (напр. диметиламин или диетиламин).
Процедура
От 56 g магнезиеви стружки и 230 g 1,5-дибромопентан в 2 литра етер се приготвя реактив на Гриняр, като сместа се разбърква и се рефлуксира в продължение на 3 h. Добавя се 151 g N-бензоил пиперидин и етерът се отстранява чрез дестилация, докато температурата в реакционния съд достигне около 83 °С. След това реакционната смес се разбърква при тази температура в продължение на шестнадесет часа, охлажда се и се обработва с достатъчно амониев хидроксид и наситен разтвор на NH4Cl до разтваряне на утайката. Разтворът се разрежда с 2 l етер, а етерният слой се отстранява чрез декантиране. След това етерният слой се промива, изсушава се над натриев хидроксид и етерът се дестилира. Остатъкът се дестилира във вакуум, за да се получи PCP (bp 128-134 °С/0,8 mm Hg).
Last edited:
