Въведение
Пентазоцинът, продаван между другото под търговското наименование Talwin, е болкоуспокояващо средство, използвано за лечение на умерена до силна болка. Смята се, че той действа чрез активиране (агонизиране) на κ-опиоидните рецептори (KOR) и μ-опиоидните рецептори (MOR). Като такъв той се нарича опиоид, тъй като доставя ефекта си върху болката чрез взаимодействие с опиоидните рецептори. От химична гледна точка той се класифицира като бензоморфан и се предлага в два енантиомера, които са молекули, които са точни (неподлежащи на наслагване) огледални образи една на друга. Патентован е през 1960 г. и е одобрен за медицинска употреба през 1964 г. Обикновено в пероралните си форми той се комбинира с налоксон, за да се предотврати възможността хората да раздробяват таблетките, да ги разтварят в разтворител (например вода) и да ги инжектират, за да се опиянят (тъй като перорално приложеният налоксон не предизвиква отрицателен ефект върху опиоидите, докато интравенозното или интрамускулното приложение го предизвиква).
Оборудване и стъклария:- Колби с кръгло дъно (RBF) от 2 л и 500 мл;
- Магнитна бъркалка с нагревател;
- Стъклена пръчка и шпатула;
- Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата;
- Лабораторна везна (подходяща е от 0,1 до 200 g);
- Възвратен кондензатор;
- колба и фуния на Бюхнер (вместо фуния на Бюхнер може да се използва филтър на Шот);
- Разделителна фуния от 1 л;
- Ротационна машина;
- Източник на вакуум;
- Пипета на Пастьор;
- Водна баня;
- 1 L x 1, 500 mL x 1, 250 mL x2, 100 mL x2 Чаши.
Реагенти:
- 42,2 g 2-фенилхлоретан ( 1);
- 35,7 g 3,4-лутидин (2);
- 36,3 g p-метоксибензил магнезиев хлорид (4);
- 6,0 g 1-бромо-3-метил-2-бутен (7);
- 14 g амониев хлорид (NH4Cl);
- 200 ml ацетон;
- 1,5 L диетил етер (Et2O);
- ~2 L дестилирана вода;
- ~300 mL етанол (EtOH);
- 3,9 g Натриев борхидрид (NaBH4);
- 17,5 g Фосфорна киселина 85% (H3PO4);
- ~50 g натриев хидроксид;
- 9,1 g оксалова киселина;
- 145 ml оцетна киселина (AcOH);
- 285 mL хидробромна киселина 62% (HBr);
- 800 mL Изопропилов алкохол (IPA; i-PrOH);
- 5,0 g Натриев бикарбонат (NaHCO3);
- 125 mL диметилфомамид (DMF);
- 5 mL Солна киселина (HCl) (25 mL воден разтвор);
- ~50 mL Амониев хидроксид (NH4OH).
2-диметилалил-5,9-диметил-2′-хидроксибензоморфан:
Температура на кипене: 403,5 °C при 760 mm Hg;
Температура на топене: 145,4-147,2 °C;
Молекулно тегло: 285,42 g/мол;
Плътност: 1,0±0,1 g/mL;
CAS номер: 359-83-1.
Процедура
1-бензил-3,4-диметилпиридиниев хлорид (3)Разтвор на 42,2 g 2-фенилхлоретан (1) и 35,7 g 3,4-лутидин (2) в 100 mL ацетон се оставя да престои една нощ на стайна температура в 500 mL колба с кръгло дъно (RBF). Продуктът (3), получен с 81-89 % добив в две култури, с m.p. 196-197°С.
1-бензил-2-(р-метоксибензил)-3,4-димети-1,2,5,6-тетрахидропиридин (5)
Реагентът на Гриняр от 36,3 g р-метоксибензилхлорид (4) (като се използват 3 L Et2O/мол за намаляване на свързването) в 600 ml се добавя към 32,8 g (3 ) в Et2O в 2 L RBF. Сместа се разбърква и се рефлуксира в продължение на 1,5 h с обратен хладник и се излива в разтвор на NH4Cl 14 g в H2O. Необработеният бианизил е отстранен чрез филтрация, слоят Et2O е отделен и промит с H2O, а дихидропиридинът е изолиран като суров остатък (57,5 g) чрез отстраняване на Et2O. Той се редуцира в EtOH с 3,9 g NaBH4 в H2O. Реакционната смес се разбърква за една нощ при стайна температура и след това EtOH се отстранява във вакуум. Водната фаза се екстрахира с Et2O и последната се екстрахира на няколко порции с общо 17,5 g 85% H3PO4 в 400 ml H2O. Прибавянето на излишък от 35% воден NaOH към киселинните екстракти, екстракцията на полученото масло в Et2O, изсушаването, филтрирането и концентрирането дават 32,5 g сурова основа. Тя е добавена към 9,1 g оксалова киселина в 100 ml ацетон, за да се получи 31,2 g (5 ) оксалат, m.p. 153-158°С.
Реагентът на Гриняр от 36,3 g р-метоксибензилхлорид (4) (като се използват 3 L Et2O/мол за намаляване на свързването) в 600 ml се добавя към 32,8 g (3 ) в Et2O в 2 L RBF. Сместа се разбърква и се рефлуксира в продължение на 1,5 h с обратен хладник и се излива в разтвор на NH4Cl 14 g в H2O. Необработеният бианизил е отстранен чрез филтрация, слоят Et2O е отделен и промит с H2O, а дихидропиридинът е изолиран като суров остатък (57,5 g) чрез отстраняване на Et2O. Той се редуцира в EtOH с 3,9 g NaBH4 в H2O. Реакционната смес се разбърква за една нощ при стайна температура и след това EtOH се отстранява във вакуум. Водната фаза се екстрахира с Et2O и последната се екстрахира на няколко порции с общо 17,5 g 85% H3PO4 в 400 ml H2O. Прибавянето на излишък от 35% воден NaOH към киселинните екстракти, екстракцията на полученото масло в Et2O, изсушаването, филтрирането и концентрирането дават 32,5 g сурова основа. Тя е добавена към 9,1 g оксалова киселина в 100 ml ацетон, за да се получи 31,2 g (5 ) оксалат, m.p. 153-158°С.
5,9-диметил-2'-хидрокси-6,7-бензоморфан (6)
Смес от 53,8 g суров (5 ) оксалат, 145 mL AcOH и 285 mL 62% HBr се рефлуксира в продължение на 22 h в 2 L RBF, концентрира се във вакуум и се разрежда с 800 mL i-PrOH. Суспензията се разбърква, концентрира се до около 250 mL, охлажда се и се филтрира. Продуктът се поема в EtOH и се утаява с приблизително същия обем Et2O, за да се получи 23,7 g от (5) като хидробромид, m.p. 259-262°С.
Смес от 53,8 g суров (5 ) оксалат, 145 mL AcOH и 285 mL 62% HBr се рефлуксира в продължение на 22 h в 2 L RBF, концентрира се във вакуум и се разрежда с 800 mL i-PrOH. Суспензията се разбърква, концентрира се до около 250 mL, охлажда се и се филтрира. Продуктът се поема в EtOH и се утаява с приблизително същия обем Et2O, за да се получи 23,7 g от (5) като хидробромид, m.p. 259-262°С.
2-диметилалил-5,9-диметил-2′-хидроксибензоморфан (пентазоцин) (8)
Разбъркана смес от 9,7 g. 5,9-диметил-2'-хидрокси-6,7-бензоморфан (6), 6,0 g 1-бромо-3-метил-2-бутен (7), 5,0 g натриев бикарбонат и 125 ml диметилфомамид (DMF) се рефлуксира в продължение на 4,5 h в 500 ml RBF с обратен хладник. Реакционната смес е филтрирана, а филтърният кек е промит с етанол. Разтворителят е отстранен in vacuo, а продуктът е разтворен в етер и филтриран от малко количество неразтворим материал. Етерният слой се екстрахира с 5 ml солна киселина в 20 ml вода. Прибавянето на разреден амониев хидроксид към водната фаза води до утаяване на 10,6 g суров продукт (8), с m.p. 128-139°С. При две рекристализации от воден метанол се получават 8,2 g, m.p. 145-148°С. При втори експеримент в два пъти по-голям мащаб се получават 18,2 g рекристализиран материал.
Разбъркана смес от 9,7 g. 5,9-диметил-2'-хидрокси-6,7-бензоморфан (6), 6,0 g 1-бромо-3-метил-2-бутен (7), 5,0 g натриев бикарбонат и 125 ml диметилфомамид (DMF) се рефлуксира в продължение на 4,5 h в 500 ml RBF с обратен хладник. Реакционната смес е филтрирана, а филтърният кек е промит с етанол. Разтворителят е отстранен in vacuo, а продуктът е разтворен в етер и филтриран от малко количество неразтворим материал. Етерният слой се екстрахира с 5 ml солна киселина в 20 ml вода. Прибавянето на разреден амониев хидроксид към водната фаза води до утаяване на 10,6 g суров продукт (8), с m.p. 128-139°С. При две рекристализации от воден метанол се получават 8,2 g, m.p. 145-148°С. При втори експеримент в два пъти по-голям мащаб се получават 18,2 g рекристализиран материал.
Last edited:
