През април базираната в Бостън биотехнологична компания Seaport Therapeutics стартира проект, финансиран с рисков капитал от 100 млн. долара. Събитието отбеляза присъединяването към нарастващия брой компании, работещи за оптимизиране на психеделичните лекарства за лечение на различни психични заболявания.
Разработените "психеделични лекарства от следващо поколение" имат за цел да преодолеят някои от ограниченията, свързани с използването на класически психеделични лекарства за терапия, например на депресия или нарушения в употребата на вещества.
През май Gilgamesh Pharmaceuticals, друга фирма, работеща върху такива психеделици, обяви сътрудничество с фармацевтичния гигант AbbVie за разработване на нови терапевтични средства за лечение на психични разстройства.
Gilgamesh ще получи първоначално плащане в размер на 65 млн. долара от AbbVie, а общият потенциал на сделката може да достигне 1,95 млрд. долара под формата на роялти и плащания за основни етапи, което е сигнал за нарастващ интерес към тази област.
Класически психеделици като псилоцибин, съдържащ се във "вълшебните гъби", диметилтриптамин (ДМТ), активната съставка в южноамериканската психоактивна напитка аяуаска, и диетиламид на лизергиновата киселина (LSD), познат от 60-те години на миналия век, вече се тестват като лечение на психични разстройства.
"Преди пет години това беше доста необичайна област на науката. Днес в тези инициативи се инвестират милиарди и стотици компании разработват нови психеделични лекарства " - отбелязва Сам Банистър, съосновател и главен научен ръководител на Psylo, компания, която работи върху следващото поколение психеделици.
Нарастващият интерес към психеделиците до голяма степен се дължи на значителното търсене на ефективни решения. Световната здравна организация съобщава, че 280 млн. души по света страдат от депресия, а обичайно предписваните антидепресанти, като например селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI), често не са достатъчно ефективни.
Неотдавнашният успех на Spravato (esketamine), един от енантиомерите на кетамин, показа търсенето на нови терапии. Лекарството беше одобрено от FDA за лечение на депресия през 2019 г., а през миналата година Johnson & Johnson спечели 689 млн. долара от продажбите му.
"Преди пет години това беше доста необичайна област на науката. Днес в тези инициативи се инвестират милиарди и стотици компании разработват нови психеделични лекарства " - отбелязва Сам Банистър, съосновател и главен научен ръководител на Psylo, компания, която работи върху следващото поколение психеделици.
Нарастващият интерес към психеделиците до голяма степен се дължи на значителното търсене на ефективни решения. Световната здравна организация съобщава, че 280 млн. души по света страдат от депресия, а обичайно предписваните антидепресанти, като например селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI), често не са достатъчно ефективни.
Неотдавнашният успех на Spravato (esketamine), един от енантиомерите на кетамин, показа търсенето на нови терапии. Лекарството беше одобрено от FDA за лечение на депресия през 2019 г., а през миналата година Johnson & Johnson спечели 689 млн. долара от продажбите му.
Въпреки това психоактивните ефекти на тези вещества водят до определени трудности. Например създаването на надеждно плацебо за слепи клинични изпитвания може да бъде трудно, тъй като пациентите трудно биха объркали хапче захар с доза LSD. Освен това пациентите се нуждаят от сериозно наблюдение в продължение на няколко часа, докато са под въздействието на наркотиците, което прави тези изпитвания трудни и скъпи.
За да избегнат гореспоменатите проблеми, някои компании модифицират психеделиците, за да създадат по-кратки или по-леки "пътувания", които няма да изискват интензивно наблюдение на пациентите. Други, като Seaport, преработват молекулите, за да елиминират напълно психеделичните им ефекти, като същевременно запазват терапевтичната си ефикасност.
"Много пациенти изпитват тревога, преминавайки през тези пътувания, и не искат да се връщат отново към преживяването " - казва Аарон Кьониг, главен медицински директор в базираната в Бостън Delix Therapeutics.
За да избегнат гореспоменатите проблеми, някои компании модифицират психеделиците, за да създадат по-кратки или по-леки "пътувания", които няма да изискват интензивно наблюдение на пациентите. Други, като Seaport, преработват молекулите, за да елиминират напълно психеделичните им ефекти, като същевременно запазват терапевтичната си ефикасност.
"Много пациенти изпитват тревога, преминавайки през тези пътувания, и не искат да се връщат отново към преживяването " - казва Аарон Кьониг, главен медицински директор в базираната в Бостън Delix Therapeutics.
Някои изследователи смятат, че психеделичните преживявания са важни за постигане на дългосрочно подобрение на психичното здраве, но все още не е ясно дали терапевтичните ефекти могат да се поддържат без необходимите трипове. "Това е въпрос, който не е получил отговор в областта " - заявява Андрю Крюгел, научен директор и съосновател на Gilgamesh.
Банистър отбелязва, че компаниите, разработващи психеделици от следващо поколение, прилагат различни подходи за оптимизиране на молекулите си.
"Моите наблюдения са, че всяка компания избира свой собствен уникален път" - казва той. Това може да се дължи не само на липсата на научен консенсус относно ролята на психеделичното пътуване, но и демонстрира разнообразието от подходи в област, която се сблъсква с ограничен фармацевтичен напредък след появата на SSRI през 80-те и 90-те години на ХХ век.
Психеделиците представляват широк и дифузен клас съединения. Техните психоактивни ефекти, включващи халюцинации и усещане за дисоциация, варират значително в зависимост от вида на съединението и дозата.
Банистър отбелязва, че компаниите, разработващи психеделици от следващо поколение, прилагат различни подходи за оптимизиране на молекулите си.
"Моите наблюдения са, че всяка компания избира свой собствен уникален път" - казва той. Това може да се дължи не само на липсата на научен консенсус относно ролята на психеделичното пътуване, но и демонстрира разнообразието от подходи в област, която се сблъсква с ограничен фармацевтичен напредък след появата на SSRI през 80-те и 90-те години на ХХ век.
Психеделиците представляват широк и дифузен клас съединения. Техните психоактивни ефекти, включващи халюцинации и усещане за дисоциация, варират значително в зависимост от вида на съединението и дозата.
"То може да варира от леко опиянение, подобно на ефекта от кафето, до пълно LSD изживяване, при което се чувствате свързани с нещо божествено", обяснява Йеспер Кристенсен, медицински химик от Университета в Копенхаген, който разработва психеделици от ново поколение в своята компания Lophora.
Много психеделици имат сходни молекулярни структури. Повечето от тях активират серотониновия рецептор 5-HT 2А, който изглежда играе важна роля за ефектите им. За разлика от тях кетаминът действа като антагонист на N -метил-D-аспартатния (NMDA) рецептор, към който често се насочват анестетиците.
Секторът на психеделичните наркотици продължава да се разраства. "Регистрирали сме около 150 проекта за разработване на лекарства, базирани на различни психеделици " - заявява Джаспарам Каур, старши бизнес анализатор в Roots Analysis, изследователска фирма, базирана в Чандигарх, Индия.
Според неотдавнашен доклад на Roots, компаниите в тази област са набрали над 3,5 млрд. долара от 2017 г. насам, а прогнозите са, че до 2030 г. пазарът на терапевтични психеделици може да достигне 6,7 млрд. долара.
Много психеделици имат сходни молекулярни структури. Повечето от тях активират серотониновия рецептор 5-HT 2А, който изглежда играе важна роля за ефектите им. За разлика от тях кетаминът действа като антагонист на N -метил-D-аспартатния (NMDA) рецептор, към който често се насочват анестетиците.
Секторът на психеделичните наркотици продължава да се разраства. "Регистрирали сме около 150 проекта за разработване на лекарства, базирани на различни психеделици " - заявява Джаспарам Каур, старши бизнес анализатор в Roots Analysis, изследователска фирма, базирана в Чандигарх, Индия.
Според неотдавнашен доклад на Roots, компаниите в тази област са набрали над 3,5 млрд. долара от 2017 г. насам, а прогнозите са, че до 2030 г. пазарът на терапевтични психеделици може да достигне 6,7 млрд. долара.
Един от пионерите в областта на класическите психеделици е Lykos Therapeutics от Сан Хосе, Калифорния. Компанията е завършила две клинични изпитвания във фаза 3 с 3,4-метилендиоксиметамфетамин (MDMA) за медикаментозна психотерапия на посттравматично стресово разстройство (ПТСР) и е подала заявление за изследване на ново лекарство до FDA, което сега се разглежда. Въпреки че MDMA не е традиционен психеделик, той често се счита за такъв.
На второ място са Compass Pathways от Лондон, която тества псилоцибин в две проучвания във фаза 3 за лечение на резистентна депресия, и Mind Medicine, биотехнологична компания от Ню Йорк, която през март публикува положителни резултати от фаза 2b за своя аналог на LSD MM120, предназначен за лечение на генерализирано тревожно разстройство. И двете лекарства получиха статут на "пробивна терапия" от FDA.
Робърт Маленка от Станфордския университет отбелязва: "Развълнуван съм от терапевтичния потенциал на тези вещества, но в същото време бих сметнал за необходимо да се отнасяме към тях с повишено внимание". Той изтъква липсата на налични научни данни за тези техники и добавя, че "действителните доказателства за терапевтична активност остават ограничени".
На второ място са Compass Pathways от Лондон, която тества псилоцибин в две проучвания във фаза 3 за лечение на резистентна депресия, и Mind Medicine, биотехнологична компания от Ню Йорк, която през март публикува положителни резултати от фаза 2b за своя аналог на LSD MM120, предназначен за лечение на генерализирано тревожно разстройство. И двете лекарства получиха статут на "пробивна терапия" от FDA.
Робърт Маленка от Станфордския университет отбелязва: "Развълнуван съм от терапевтичния потенциал на тези вещества, но в същото време бих сметнал за необходимо да се отнасяме към тях с повишено внимание". Той изтъква липсата на налични научни данни за тези техники и добавя, че "действителните доказателства за терапевтична активност остават ограничени".
Съществуват и въпроси относно рентабилността, тъй като пациентите се нуждаят от строг контрол от страна на терапевтите по време на лечението.
"В Австралия разходите за терапия с MDMA или псилоцибин за един пациент могат да струват около 20 000-30 000 австралийски долара за курс на лечение, който продължава няколко месеца " - коментира Банистър.
Подобни проблеми се отнасят и за псилоцибина, тъй като един терапевтичен сеанс може да отнеме до осем часа.Това се дължи на необходимостта от метаболизиране на псилоцибина в организма, за да се произведе псилоцин - активната съставка, която въздейства върху рецептора 5-HT 2A.
Базираната в Торонто компания Cybin разработва аналог на псилоцибина, CYB003, който не изисква метаболитно активиране. Те са заменили някои от водородните атоми на молекулата с по-тежкия изотоп деутерий, което спомага за забавяне на разпадането ѝ. Резултатът е по-контролирано психеделично преживяване: въпреки че наркотикът все още изисква психотерапевтична подкрепа, сеансът продължава само 4-6 часа.
Cybin е завършила фаза II на изпитване на CYB003 за лечение на голямо депресивно разстройство, като е използвала по-ниски дози от класическия псилоцибин. През март компанията представи данни, показващи, че CYB003 осигурява значителен антидепресивен ефект, който е по-дълготраен от този на SSRI.
"След четири месеца и половина видяхме, че по-голямата част от пациентите продължават да реагират и остават в ремисия " - заявява главният медицински директор на Cybin Амир Инамдар. CYB003 е получил статут на пробивна терапия и скоро ще започне изпитвания във фаза 3, като през март ще бъдат набрани 150 млн. долара.
Cybin работи и върху аналог на ДМТ - CYB004. Когато се прилага интравенозно, ДМТ се метаболизира бързо и предизвиква интензивно пътуване, продължаващо по-малко от 20 минути, което може да не е достатъчно за пълноценно лечение. За разлика от това, еднократна инжекция на CYB004 предизвиква 90-минутно пътуване и Cybin е на път да започне да записва участници за фаза II на изпитване на продукта, насочено към лечение на генерализирано тревожно разстройство.
Друга тревога е, че някои традиционни психеделици активират и рецептора 5-HT 2B, който присъства в сърдечната тъкан и може да причини дългосрочни сърдечни проблеми. Lophora, компания, ръководена от Кристенсен, се опитва да реши този проблем със своето съединение LPH-5, производно на фенилетиламина, което показва висока селективност за 5-HT 2A спрямо 5-HT 2B.
"След четири месеца и половина видяхме, че по-голямата част от пациентите продължават да реагират и остават в ремисия " - заявява главният медицински директор на Cybin Амир Инамдар. CYB003 е получил статут на пробивна терапия и скоро ще започне изпитвания във фаза 3, като през март ще бъдат набрани 150 млн. долара.
Cybin работи и върху аналог на ДМТ - CYB004. Когато се прилага интравенозно, ДМТ се метаболизира бързо и предизвиква интензивно пътуване, продължаващо по-малко от 20 минути, което може да не е достатъчно за пълноценно лечение. За разлика от това, еднократна инжекция на CYB004 предизвиква 90-минутно пътуване и Cybin е на път да започне да записва участници за фаза II на изпитване на продукта, насочено към лечение на генерализирано тревожно разстройство.
Друга тревога е, че някои традиционни психеделици активират и рецептора 5-HT 2B, който присъства в сърдечната тъкан и може да причини дългосрочни сърдечни проблеми. Lophora, компания, ръководена от Кристенсен, се опитва да реши този проблем със своето съединение LPH-5, производно на фенилетиламина, което показва висока селективност за 5-HT 2A спрямо 5-HT 2B.
Компанията разполага с множество аналози, които са тествани на различни рецептори, а резултатите от експерименти с плъхове показват, че LPH-5 може да има продължителен и силен антидепресивен ефект. Lophora планира да започне фаза I на изпитване на LPH-5 за лечение на резистентна депресия, като използва електроенцефалография за оценка на ефекта на лекарството. Кристенсен смята, че терапевтичните дози не би трябвало да предизвикват трип при пациентите, въз основа на експерименти, проведени с мишки.
Някои компании смятат, че могат да сведат до минимум или да елиминират психоактивните ефекти, без да загубят терапевтичните си свойства. Например Gilgamesh прилага този подход към кетамин, ДМТ и псилоцибин. В случая с кетамина дисоциативните ефекти изискват наблюдение на пациента. Поради това Gilgamesh е разработила аналог на кетамин, GM-1020, който не предизвиква дисоциативни ефекти и има по-добра перорална бионаличност от самия кетамин.
След успешното изпитване във фаза 1 миналата година, през март GM-1020 започна да се използва във фаза 2 за лечение на голямо депресивно разстройство. "Надяваме се, че страничните ефекти ще бъдат достатъчно ограничени, за да може пациентът да го използва у дома " - казва Крюгел.
Някои компании смятат, че могат да сведат до минимум или да елиминират психоактивните ефекти, без да загубят терапевтичните си свойства. Например Gilgamesh прилага този подход към кетамин, ДМТ и псилоцибин. В случая с кетамина дисоциативните ефекти изискват наблюдение на пациента. Поради това Gilgamesh е разработила аналог на кетамин, GM-1020, който не предизвиква дисоциативни ефекти и има по-добра перорална бионаличност от самия кетамин.
След успешното изпитване във фаза 1 миналата година, през март GM-1020 започна да се използва във фаза 2 за лечение на голямо депресивно разстройство. "Надяваме се, че страничните ефекти ще бъдат достатъчно ограничени, за да може пациентът да го използва у дома " - казва Крюгел.
Гилгамеш използва и машинно обучение за анализ на видеоклипове на мишки в експерименти, за да оцени точно движенията им. Те използват сонди Neuropixels, за да наблюдават реакцията на стотици неврони към лекарства, което осигурява по-висока разделителна способност от традиционните електроенцефалограми.
Компанията разработва и GM-2505, агонист на 5-HT 2A, който е структурно сходен с псилоцибина и ДМТ. GM-2505 завърши изпитания във фаза 1 в края на миналата година и планира да започне изпитания във фаза 2 за лечение на голямо депресивно разстройство тази година.
Психеделичните ефекти на лекарството продължават от 60 до 90 минути, което дава на пациентите достатъчно време да "изследват промененото състояние на съзнанието, необходимо за дългосрочна ефикасност", според Крюгел. По този начин обаче се постигат граници на контрол, приемливи за системата на здравеопазването.
Въпреки това Гилгамеш изследва и нехалюциногенни съединения за способността им да влияят върху невропластичността. Този процес се отнася до способността на мозъка да се адаптира и да реорганизира невронните си мрежи. Компанията се надява, че техните "невропластогенни" съединения могат да запазят ефикасността на традиционните психеделици, да елиминират халюциногенните ефекти и да бъдат безопасни за пациенти без надзор.
"Ако това проработи, усвояването на подобни терапии ще бъде много по-лесно " - отбелязва Крюгел, като добавя, че такива лекарства могат да се използват както всички останали медикаменти.
Нехалюциногенните аналози на психеделиците са безопасни и за хора с шизофрения или деменция, казва Курт Расмусен, CSO на Delix. Във фаза 1 на изпитванията на тяхното лекарство DLX-001, което е невропластоген, резултатите не показват халюциногенни ефекти. При лабораторни животни DLX-001 и други невропластогени на Delix стимулират подновяването на растежа на увредените дендрити, които са необходими за комуникацията между невроните.
Експериментите с животни също така потвърждават, че DLX-001 активира рецепторите 5-HT 2A, но не и 5-HT 2B, което се свързва със сърдечни рискове. Лекарството е в процес на подготовка за изпитвания във фаза 2 за лечение на депресия до 2025 г.
Базираната в Бостън компания Seaport също разработва невропластогени за лечение на депресия и тревожни разстройства. "Нашата концепция се основава на факта, че не е необходимо да преживеете психеделично пътуване, за да получите благоприятните ефекти на тези средства " - казва основателят и председател Стив Пол.
Едно от кандидатстващите лекарства на компанията е нехалюциногенният аналог на LSD SPT-348. Въпреки че самото LSD е 5-HT 2A агонист, скоростта му на метаболизъм в черния дроб варира при различните пациенти, което затруднява определянето на оптималната доза. Поради това Seaport са свързали своя LSD аналог с нова система за доставка, известна като Glyph, за да избегнат метаболизма в черния дроб. Чрез специален линкер лекарството се свързва с триглицерид, който се абсорбира чрез чревната лимфна система, навлизайки в кръвния поток, преди да освободи активната съставка.
Клиничните изпитвания с класически психеделици често се сблъскват с проблема с плацебото, но SPT-348 може да избегне тази трудност. "Тъй като нямаме опит с психеделици, тази възможност да направим плацебо-контролирано изпитване мисля, че ще бъде полезна " - подчертава Пол.
В Австралия Psylo използва широко изчислителни модели, за да проучи взаимодействието на стотици милиони молекули с рецептора 5-HT 2A и е разработила хиляди потенциални кандидати въз основа на данните. Тяхното нехалюциногенно водещо съединение PSYLO-100X не произлиза от класическите психеделици и Банистър предпочита да го нарича "допълнение към психеделиците". В момента компанията провежда токсикологични проучвания, но очаква в бъдеще да започне изпитвания във фаза I.
Базираната в Бостън компания Seaport също разработва невропластогени за лечение на депресия и тревожни разстройства. "Нашата концепция се основава на факта, че не е необходимо да преживеете психеделично пътуване, за да получите благоприятните ефекти на тези средства " - казва основателят и председател Стив Пол.
Едно от кандидатстващите лекарства на компанията е нехалюциногенният аналог на LSD SPT-348. Въпреки че самото LSD е 5-HT 2A агонист, скоростта му на метаболизъм в черния дроб варира при различните пациенти, което затруднява определянето на оптималната доза. Поради това Seaport са свързали своя LSD аналог с нова система за доставка, известна като Glyph, за да избегнат метаболизма в черния дроб. Чрез специален линкер лекарството се свързва с триглицерид, който се абсорбира чрез чревната лимфна система, навлизайки в кръвния поток, преди да освободи активната съставка.
Клиничните изпитвания с класически психеделици често се сблъскват с проблема с плацебото, но SPT-348 може да избегне тази трудност. "Тъй като нямаме опит с психеделици, тази възможност да направим плацебо-контролирано изпитване мисля, че ще бъде полезна " - подчертава Пол.
В Австралия Psylo използва широко изчислителни модели, за да проучи взаимодействието на стотици милиони молекули с рецептора 5-HT 2A и е разработила хиляди потенциални кандидати въз основа на данните. Тяхното нехалюциногенно водещо съединение PSYLO-100X не произлиза от класическите психеделици и Банистър предпочита да го нарича "допълнение към психеделиците". В момента компанията провежда токсикологични проучвания, но очаква в бъдеще да започне изпитвания във фаза I.
Банистър отбелязва, че напоследък регулаторните органи са станали по-отворени към клинични изпитвания с психеделични лекарства, тъй като има все повече доказателства, че тези терапии могат да помогнат на пациентите.
"Наблюдаваме нарастване на психичните разстройства, изострени от пандемията на COVID-19. Вярвам, че психеделичните лекарства заслужават втори шанс " - заявиСтефан Тирструп, главен медицински директор в Европейската агенция по лекарствата, в онлайн сесия, обобщаваща резултатите.
През следващите години резултатите от клиничните изпитвания на тези компании може да внесат яснота по въпроса дали психеделичните лекарства могат да имат терапевтичен ефект без трип. Положителният резултат може да отбележи важна стъпка напред в неврофармакологията. При успех резултатите могат да бъдат наистина значими.
"Наблюдаваме нарастване на психичните разстройства, изострени от пандемията на COVID-19. Вярвам, че психеделичните лекарства заслужават втори шанс " - заявиСтефан Тирструп, главен медицински директор в Европейската агенция по лекарствата, в онлайн сесия, обобщаваща резултатите.
През следващите години резултатите от клиничните изпитвания на тези компании може да внесат яснота по въпроса дали психеделичните лекарства могат да имат терапевтичен ефект без трип. Положителният резултат може да отбележи важна стъпка напред в неврофармакологията. При успех резултатите могат да бъдат наистина значими.