Стъпка 1: 1 -> 2
Синтез на 2: От склада набавете колба с кръгло дъно (RB) 14/20 с обем 50 ml и фуния за добавяне със странично рамо 14/20, за да пасне. В добра аспирация поставете 1,0 g (5,9 mmol) m-хлоропропиофенон, 1, в колбата с кръгло дъно (RB) от 50 mL (получена от склада), притисната над магнитна бъркалка, добавете 5 mL дихлорометан, CH2Cl2, и магнитна бъркалка и разбърквайте, докато твърдото вещество се разтвори. Поставете фунията за добавяне върху колбата. Поставете 6,0 ml (6,0 mmol) от 1,0 М разтвор на Br2 в CH2Cl2 във фунията и добавете няколко капки в колбата. Ако реакцията не започне веднага (по изчезването на цвета на брома), загрейте за кратко колбата с ръка или на топла водна баня. След като реакцията започне, цветът на брома бързо ще изчезне и колбата трябва да се постави в ледена баня. Сега разтворът на бром може да се добавя на капки в колбата при разбъркване; добавяйте разтвора на бром достатъчно бързо, така че цветът на брома да изчезне, преди да се добави следващата капка (Забележка 1).
Изолиране на 2: След като е добавен целият бром, отстранете капковата фуния, добавете две кипящи стърготини и създайте прост дестилационен апарат, като замените добавъчната фуния с микроразмерна дестилационна глава, получена от склада. Поставете специалния термометър за заземяване и свържете кондензатора с водата. Дестилирайте разтворителя от реакционната смес, като поставите разбърканата колба в чаша с топла вода, поддържана при температура около 55-70 °C с помощта на гореща плоча. Когато целият CH2Cl2 се дестилира (ще се съберат малко по-малко от 10 ml поради загубите от изпаряване; температурата на дестилата трябва да се повиши до 40 °C, колкото е bp на CH2Cl2, и след това да спадне, когато CH2Cl2 спре да дестилира Не продължавайте да загрявате, след като това се случи), отстранете дестилационния апарат.
Стъпка 2: 2 -> 3а.
Синтез на 3а: Малкото количество гъста течност, което остава в колбата на този етап, е 2 (2-бромо-3'-хлоропропиофенон), който е слаб лакриматор (вж. "Предупреждения" по-горе). С помощта на фуния добавете към колбата 10 ml от сместа 50:50 от 5 ml t-бутиламин и 5 ml N-метилпиролидинон (NMP) и загрейте (незатворената) колба на водна баня при 55-60 °C с разбъркване в продължение на 10 минути (Забележка 2).
Изолиране на етерния разтвор на 3а: Сега колбата съдържа 3а, свободната базова форма на бупропион. (Въпреки че по-голямата част от лакриматора 2 е изразходвана при образуването на 3а, трябва да продължите да работите в качулка.) Освен 3а в колбата има още две вещества: излишъкът от т-бутиламин и разтворителят NMP. И трите вещества са разтворими в етер, но последните две са разтворими и във вода, докато 3а като свободна основа не е. Ще се възползваме от тези разлики в разтворимостта, за да изолираме нашия продукт в чист вид. Прехвърлете съдържанието на колбата в делителна фуния, добавете 25 ml вода и екстрахирайте сместа 3 пъти с порции от 25 ml етер, като събирате и комбинирате етерните екстракти в чаша. Не забравяйте да разклащате добре делителната фуния по време на всяка екстракция и да изчакате слоевете да се отделят напълно. (Внимание! Етерът е много летлив и ще се развие налягане!) Етерният(ите) слой(и) ще бъде(ат) отгоре и ще съдържа(т) вашия продукт, 3а, докато водният слой ще бъде отдолу. Водният слой съдържа разтворителя NMP и излишния т-бутиламин; изхвърлете този слой, изплакнете фунията с вода и върнете комбинираните етерни екстракти в делителната фуния. Разклатете етерния разтвор пет пъти с нови 25 ml порции вода всеки път, като оставяте слоевете да се разделят всеки път и след това изхвърляте водния слой. Прехвърлете етерния разтвор в чиста, суха Ерленмайерова колба и отстранете останалата вода, като го разбъркате в чашата с безводен Na2SO4. Трябва да добавяте Na2SO4, докато новият материал се върти свободно в разтворителя, без да се слепва. Отнемете 2 до 3 ml (пипета на Пастьор) от този разтвор на етер във флакон и оставете етера да се изпари в шкафчето ви до следващия път, за да можете да направите ЯМР на свободния амин 3а в CDCl3. Извършете ЯМР на C-13, ако получите указания за това.
Стъпка 3: 3a -> 3b.
В този момент чашата ви съдържа разтвор на свободната основа на бупропион, 3а, в етер. Подобно на повечето амини, свободната основа на това съединение е разтворима в етер и неразтворима във вода. Но когато 3а реагира с киселина, тя ще образува сол, която ще има противоположни свойства на разтворимост, като е неразтворима в етер, но разтворима във вода. Повечето фармацевтични продукти са амини като бупропион и почти винаги се продават и прилагат под формата на сол, обикновено хлорид. Следвайки една древна конвенция, аминохлоридите във фармацията и медицината се наричат "хидрохлорид": например морфинов хидрохлорид, флуоксетин (Prozac) хидрохлорид. Ще образуваме хидрохлоридната сол в смес от разтворители, състояща се предимно от етер, така че тя да се утаи в кристална форма.
Синтез на 3б: Декантирайте етерния разтвор през фуния, хлабаво запушена с памук, в суха чаша, охладена на ледена баня. Белият прах, който остава, е сушилният агент, Na2SO4. Измийте остатъка от 3а от този прах, като го разбъркате с достатъчно количество пресен етер, за да го покрие, оставете го да се утаи, и декантирайте етера през същата запушена с памук фуния в бехерова чаша в ледена баня. След това можете да изхвърлите памучната запушалка и изсушителя Na2SO4. С помощта на пипета на Пастьор добавете към охладения разтвор на етер разтвор на концентриран HCl:изопропилов алкохол в съотношение 2:10 v:v, като разбърквате ръчно, докато съдържанието на бехеровата чаша стане кисело до pH хартия. Необходими са няколко пълни пипети (Бележка 3); проверете рН, като допрете пръчка за разбъркване, навлажнена с разтвора, до малко парче рН хартия, навлажнено с вода. На около половината път до точката на еквивалентност в бехеровата чаша ще започнат да се образуват искрящи бели кристали бупропионов хидрохлорид, 3б. Когато рН на бехеровата чаша е < 3, е добавена достатъчно киселина.
Изолиране на 3b: Покрийте бехеровата чаша хлабаво с часовниково стъкло и я оставете да се охлади добре за 5-10 минути в ледена баня. Съберете кристалите чрез внимателно вакуумно филтриране, промийте ги два пъти с малки порции етер и ги оставете да изсъхнат на въздух. (По време на вакуумната филтрация не прокарвайте бърза въздушна струя през кристалите; ако го направите, те могат да развият статичен електрически заряд и когато се приближат с шпатула, ще подскачат по масата като мексикански бобени зърна.) Когато кристалите изсъхнат, определете масата, изчислете процентния добив и определете mp.
Експериментални бележки:
Забележка 1. Трябва да можете да видите малки мехурчета, които се образуват там, където разтворът на бром попада в колбата. От какво според вас се състоят тези мехурчета? Ако влажността на въздуха е достатъчно висока, може да забележите мъгла или изпарения, които излизат от устието на колбата, докато протича реакцията: какво е това? Алфа-халогенирането се катализира с киселина; това обяснява ли защо тази реакция често протича бавно в началото, но след това бързо?
Забележка 2. Изместването на бромния атом от амин обикновено е SN2 процес. Защо очаквате, че реакцията, която провеждате, използвайки t-BuNH2, може да бъде много по-бавна от същата реакция, използвайки метил амин? Какви други реакции се очаква да се конкурират с реакцията SN2, при която се образува бупропион? Изборът на разтворител при тези реакции може да бъде много важен. Опитайте се да намерите в учебника, в библиотеката или в интернет дискусия за влиянието на разтворителя при SN2 реакциите.
Забележка 3. Разтворът на HCl е направен чрез смесване на 2 mL концентриран HCl (12,0 M) с 10 mL изопропилов алкохол. Ако приемем, че няма свиване или разширяване на обема при смесването, каква е моларността на получения разтвор? Колко мл трябва да ви трябват, ако целият изходен материал (5,9 mmol 1) е бил изцяло превърнат в 3а?
Почистване:
Водните екстракти могат да се измият в канализацията с много студена вода. Изхвърлете етерния филтрат в подходящ контейнер за отпадъци в аспиратора.
Last edited by a moderator: