Introducere
Sililarea (1) cu un amestec de trimetilclorosilan și NaI în prezența Et3N în MeCN conduce la formarea 2-trimetilsililoxi-3-metil-1,3-butadienă (2) cu un randament de 82,3%. Efectuând reacția într-o soluție de MeCN cu adaos de NaI, este posibilă creșterea considerabilă a randamentului sililoxi-dienei dorite (2) în comparație cu. Am constatat că adiția acetaldehidei acetale la (2) în prezența ZnCl2 ca catalizator decurge în condițiile unui sistem 1,2-dienic cu formarea de 5-alcoxi-2-metil-1-hexen-3-one (3) cu un randament de 60-68%. Acestea din urmă, atunci când reacționează cu MeNH2 într-un mediu apos-alcoolic, se transformă ușor în cetonă (4). S-a observat că un derivat metoxi (3) reacționează ușor cu MeNH2, formând piperidonă (4) într-un randament de 72-80%. A fost dezvoltată o nouă cale îmbunătățită de sinteză în trei etape a (4) pornind de la metil izopropenil cetonă cu un randament global în etapa a 3-a de 40-44%.
Efectuarea reacției de adiție a fenillitiului la 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) la -10°C și -40°C conduce la o creștere a randamentului Promedolului (5) la 45% și, respectiv, 49%, dar la aceste temperaturi cantitatea de reacții secundare este încă destul de mare. Atunci când temperatura scade la -70°C, selectivitatea procesului crește brusc și, prin urmare, randamentul de Promedol (5) crește și el până la 87%. O scădere suplimentară a temperaturii nu conduce la o creștere semnificativă a randamentului și este limitată de punctul de congelare al eterului dietilic. Efectuarea reacției la o temperatură de -70°C și un raport echimolar de fenillitiu și 1,2,5-trimetilpiperidonă-4 (4) conduce doar la o ușoară scădere a randamentului de promedol, ceea ce indică indirect o suprimare aproape completă a reacțiilor secundare la această temperatură. Randamentul relativ scăzut de promedol atunci când se utilizează bromura de fenilmagneziu se explică prin reactivitatea sa mai scăzută în comparație cu fenillitiul.
Efectuarea reacției de adiție a fenillitiului la 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) la -10°C și -40°C conduce la o creștere a randamentului Promedolului (5) la 45% și, respectiv, 49%, dar la aceste temperaturi cantitatea de reacții secundare este încă destul de mare. Atunci când temperatura scade la -70°C, selectivitatea procesului crește brusc și, prin urmare, randamentul de Promedol (5) crește și el până la 87%. O scădere suplimentară a temperaturii nu conduce la o creștere semnificativă a randamentului și este limitată de punctul de congelare al eterului dietilic. Efectuarea reacției la o temperatură de -70°C și un raport echimolar de fenillitiu și 1,2,5-trimetilpiperidonă-4 (4) conduce doar la o ușoară scădere a randamentului de promedol, ceea ce indică indirect o suprimare aproape completă a reacțiilor secundare la această temperatură. Randamentul relativ scăzut de promedol atunci când se utilizează bromura de fenilmagneziu se explică prin reactivitatea sa mai scăzută în comparație cu fenillitiul.
Echipament și sticlărie.
- Baloane cu fund rotund cu trei gâturi de 500 mL, 2 L și/sau 5 L;
- balon de 50 mL în formă de pară;
- Termometru(e) de laborator (-100°C la 200°C) cu adaptor pentru balon;
- Agitator magnetic încălzit;
- Pâlnie convențională;
- Hârtie de filtru;
- Balanță de laborator (0,1 - 500 g este adecvată);
- Pâlnie de picurare de 100 mL;
- Condensator de reflux;
- Balon Buchner de 1 L și pâlnie;
- Pâlnii de separare de 1 L și/sau 5 L;
- 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Beakers;
- baloane Erlenmeyer de 250 mL, 500 mL și 1000 mL;
- Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
- Instalație de distilare în vid;
- Evaporator rotativ;
- Sursă de vid;
- Hârtie indicatoare de pH;
- Balon de azot sau argon 10-20 L este suficient - opțional;
- Baie de apă;
- Baie Dewar - opțional;
- Tijă de sticlă.
Reactivi.
- 24,3 g (0,16 mol) Iodură de sodiu (NaI);
- 16 g (0,12 mol) Metil izopropenil cetonă;
- 80 mL Acetonitril (MeCN);
- 16,3 g (0,16 mol) Trietilamină (Et3N);
- 17,5 g (0,16 mol) de Me3SiCl;
- ~100 g bicarbonat de sodiu (NaHCO3);
- ~300 mL Pentan;
- ~2 L Apă distilată;
- ~200 g Sulfat de magneziu anhidru (MgSO4);
- ~200 g Carbonat de potasiu anhidru (K2CO3) - opțional;
- 90 g (1 mol) dimetilacetal de acetaldehidă;
- 295 mL Clorură de zinc (ZnCl2) 15% soluție anhidră de acetat de etil;
- ~ 700 mL Eter dietilic (Et2O);
- 5 mL (0,032 mol) Metilamină (MeNH2) soluție apoasă 20%;
- 3,5 mL metanol (MeOH);
- ~250 mL Acid clorhidric (HCl) 18% soluție apoasă;
- ~ 100 g Hidroxid de sodiu (NaOH);
- 1100 mL de soluție 1 M de fenilitiu în eter dietilic;
- Gheață uscată (CO2 solid) pentru a ajunge la -78°С - opțional;
- 209 g clorură de propionil;
- ~1500 mL benzen;
- 500 mL 2-Propanol;
Clorhidrat de propionat de 1,2,5 trimetil-4-fenil-4-piperidol:
Punct de fierbere: 348,2 °C la 760 mm Hg;
Punct de topire: 221 - 222 °C;
Greutate moleculară: 311,847 g/mole;
Densitate: N/A;
Număr CAS: 125-80-4.
Procedură
2-Trimetilsililoxi-3-metil-1,3-butadienă (2)
Într-un balon cu fund rotund cu trei gâturi de 500 ml, o porție de 24,3 g (0,16 mol) de NaI calcinat a fost adăugată cu agitare energică la un amestec de 16 g (0.12 mol) de metil izopropenil cetonă (1), 80 mL de MeCN și 16,3 g (0,16 mol) de Et3N, iar apoi s-au adăugat picături de 17,5 g (0,16 mol) de Me3SiCl. Amestecul de reacție a fost agitat timp de 15 min la 25°С, apoi timp de 1 h la 70°С cu condensator de reflux, apoi a fost răcit și s-au adăugat 120 mL de soluție saturată de NaHCO3. Precipitatul a fost filtrat prin balonul Buchner și pâlnie, stratul organic a fost extras complet cu pentan, extractul a fost spălat cu apă și uscat pe MgSO4. După distilare, s-au obținut 15,3 g (82,3%) de (2), bp 42°С (20 mm Hg) sub forma unui lichid incolor mobil.
Într-un balon cu fund rotund cu trei gâturi de 500 ml, o porție de 24,3 g (0,16 mol) de NaI calcinat a fost adăugată cu agitare energică la un amestec de 16 g (0.12 mol) de metil izopropenil cetonă (1), 80 mL de MeCN și 16,3 g (0,16 mol) de Et3N, iar apoi s-au adăugat picături de 17,5 g (0,16 mol) de Me3SiCl. Amestecul de reacție a fost agitat timp de 15 min la 25°С, apoi timp de 1 h la 70°С cu condensator de reflux, apoi a fost răcit și s-au adăugat 120 mL de soluție saturată de NaHCO3. Precipitatul a fost filtrat prin balonul Buchner și pâlnie, stratul organic a fost extras complet cu pentan, extractul a fost spălat cu apă și uscat pe MgSO4. După distilare, s-au obținut 15,3 g (82,3%) de (2), bp 42°С (20 mm Hg) sub forma unui lichid incolor mobil.
5-Metoxi-2-metil-l-hexen-3-onă (3)
O porție de 100,3 g (0,66 mol) de (2) a fost adăugată picătură cu picătură timp de 40 min la un amestec de 90 g (1 mol) de dimetilacetal de acetaldehidă și 295 mL de soluție de 15% de ZnCl2 în acetat de etil anhidru. S-a observat o încălzire spontană a amestecului până la 35°С. Amestecul de reacție a fost agitat timp de 1 h la 40°С, apoi a fost răcit la 20°С și tratat cu o soluție saturată de NaHCO3 (500 mL). Stratul organic a fost separat, iar stratul apos a fost extras complet cu eter. Stratul organic combinat și extractele de eter au fost uscate pe K2CO3 (sau MgSO4). După distilarea produsului, s-au obținut 62 g (68,2 %) de 5-metoxi-2-metil-1-hexen-3-onă (3), bp 77 С (10 mm Hg).
O porție de 100,3 g (0,66 mol) de (2) a fost adăugată picătură cu picătură timp de 40 min la un amestec de 90 g (1 mol) de dimetilacetal de acetaldehidă și 295 mL de soluție de 15% de ZnCl2 în acetat de etil anhidru. S-a observat o încălzire spontană a amestecului până la 35°С. Amestecul de reacție a fost agitat timp de 1 h la 40°С, apoi a fost răcit la 20°С și tratat cu o soluție saturată de NaHCO3 (500 mL). Stratul organic a fost separat, iar stratul apos a fost extras complet cu eter. Stratul organic combinat și extractele de eter au fost uscate pe K2CO3 (sau MgSO4). După distilarea produsului, s-au obținut 62 g (68,2 %) de 5-metoxi-2-metil-1-hexen-3-onă (3), bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-Trimeti-4-piperidonă (4)
Un amestec de 3,4 g (0,024 mol) de (3), 5 ml de soluție apoasă de 20% de MeNH2 (0,032 mol) și 3,5 ml de MeOH a fost încălzit într-o fiolă sigilată (sau într-un balon bine închis) la 60°С în baie de apă timp de 4 h. Amestecul a fost apoi răcit, acidificat cu HCl 18% pentru o reacție acidă, MeOH a fost evaporat sub un ușor vid, iar amestecul de reacție a fost extras cu eter pentru a elimina produsele neutre. Amestecul a fost apoi răcit și tratat cu un alcalin solid (NaOH/KOH) și extras complet cu eter. Extractul eteric a fost uscat pe MgSO4. După distilare, s-au obținut 2,4 g (71,2 %) de (4), bp 82 С (10 mm Hg).
Un amestec de 3,4 g (0,024 mol) de (3), 5 ml de soluție apoasă de 20% de MeNH2 (0,032 mol) și 3,5 ml de MeOH a fost încălzit într-o fiolă sigilată (sau într-un balon bine închis) la 60°С în baie de apă timp de 4 h. Amestecul a fost apoi răcit, acidificat cu HCl 18% pentru o reacție acidă, MeOH a fost evaporat sub un ușor vid, iar amestecul de reacție a fost extras cu eter pentru a elimina produsele neutre. Amestecul a fost apoi răcit și tratat cu un alcalin solid (NaOH/KOH) și extras complet cu eter. Extractul eteric a fost uscat pe MgSO4. După distilare, s-au obținut 2,4 g (71,2 %) de (4), bp 82 С (10 mm Hg).
Clorhidrat de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidină (5)
Raportul molar dintre 1,2,5-trimetilpiperidonă-4 (4) și fenillitiu este 1:1,1. La 1100 mL de soluție 1 M de fenillitiu în eter dietilic, în atmosferă inertă, la o temperatură de -70 °C, se adaugă o soluție de 141 g de 1,2,5-Trimetilpiperidin-4-onă (4) în 200 mL de eter dietilic uscat. După agitare la -70 °C timp de 2 ore, se adaugă 112 g de clorură de propionil, temperatura se ridică la 20-25 °C și se agită timp de 1 oră. Apoi masa de reacție se acidifică cu atenție cu acid clorhidric diluat, stratul de eter se separă, stratul de apă se extrage cu benzen (2×100 mL). Se adaugă 1 L de benzen în stratul apos și se alcalinizează cu soluție de hidroxid de sodiu 20% până la pH 10-11. Stratul de benzen se separă, stratul apos se extrage cu benzen (2×200 mL). Solventul se distilează din extractul combinat de benzen, reziduul se distilează în vid de (1 mm Hg), colectându-se o fracție în intervalul 120-148°C (la 1 mm Hg). Distilatul se dizolvă în 800 mL de benzen, se adaugă 97 g de clorură de propionil, iar masa de reacție se lasă la temperatura camerei timp de 12 ore. Precipitatul format a fost separat prin filtrare, spălat cu benzen, uscat și recristalizat din 2-propanol. Se obțin 271,0 g de clorhidrat de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidină (5). Randament 86,9%.
Raportul molar dintre 1,2,5-trimetilpiperidonă-4 (4) și fenillitiu este 1:1,1. La 1100 mL de soluție 1 M de fenillitiu în eter dietilic, în atmosferă inertă, la o temperatură de -70 °C, se adaugă o soluție de 141 g de 1,2,5-Trimetilpiperidin-4-onă (4) în 200 mL de eter dietilic uscat. După agitare la -70 °C timp de 2 ore, se adaugă 112 g de clorură de propionil, temperatura se ridică la 20-25 °C și se agită timp de 1 oră. Apoi masa de reacție se acidifică cu atenție cu acid clorhidric diluat, stratul de eter se separă, stratul de apă se extrage cu benzen (2×100 mL). Se adaugă 1 L de benzen în stratul apos și se alcalinizează cu soluție de hidroxid de sodiu 20% până la pH 10-11. Stratul de benzen se separă, stratul apos se extrage cu benzen (2×200 mL). Solventul se distilează din extractul combinat de benzen, reziduul se distilează în vid de (1 mm Hg), colectându-se o fracție în intervalul 120-148°C (la 1 mm Hg). Distilatul se dizolvă în 800 mL de benzen, se adaugă 97 g de clorură de propionil, iar masa de reacție se lasă la temperatura camerei timp de 12 ore. Precipitatul format a fost separat prin filtrare, spălat cu benzen, uscat și recristalizat din 2-propanol. Se obțin 271,0 g de clorhidrat de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidină (5). Randament 86,9%.
Puteți alege să nu creați o temperatură redusă și o atmosferă inertă pentru reacție, dar randamentul reacției va fi redus (citiți Introducerea).
Last edited by a moderator: